Virus de l’hépatite A

La contamination par le VHA résulte principalement de l’ingestion du virus par voie orale. Sa résistance au pH acide lui permet de survivre lorsqu’il traverse l’estomac.

La multiplication virale se fait surtout dans le cytoplasme des hépatocytes. Par la suite, les virus néoformés passent dans le sang, ou dans la bile. Ces virus ne sont pas lésés par la bile, car ils ne possèdent pas de membrane lipidique. Ils sont alors libérés dans l’intestin à travers les canalicules biliaires pour enfin être éliminés dans les selles où ils restent infectants [72].

La première étape de la réplication du VHA dans les hépatocytes est une interaction entre les protéines de capside et un récepteur spécifique appartenant à la superfamille des immunoglobulines (TIM1/HAVcr). Une voie de pénétration cellulaires pourrait aussi être médiée par les anticorps anti-VHA et le récepteur Fc des immunoglobulines. Suite à la décapsidation, l'ARN libéré est traduit en une polyprotéine qui sera clivée par des protéases cellulaires (VP1/2A et VP4/VP2) ou la protéase virale 3C, dans le but de libérer les protéines fonctionnelles pour la réplication et l'assemblage. Le cycle viral se déroule dans le cytoplasme cellulaire en lien avec des structures dérivées du réticulum endoplasmique. Les particules néo synthétisées seront relarguées dans les canalicules biliaires au pôle apical des hépatocytes (Figure 34).

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Plusieurs cellules de mammifères, d'origine hépatique ou non, sont permissives pour la réplication du VHA, mais en général le rendement de la réplication est faible. Le VHA interfère comme d'autres virus à ARN avec la stimulation de l'immunité innée et la production d’interféron [15].

Dernièrement, il a été constaté la production de formes virales enveloppées du VHA. Ces virus enveloppés permettent une transmission efficace du virus de cellule à cellule qui serait en outre protégé des anticorps neutralisants générés par l'hôte infecté.

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2. Virus de l’hépatite B

Les particules virales enveloppées qui se trouvent dans la circulation sanguine, traversent la fenêtre des cellules endothéliales, et arrivent finalement dans l'espace de Disse. La réplication du VHB débute par l’attachement de la particule infectieuse à une structure exposée accessible à la surface des cellules hépatiques de l’hôte. Ce premier lien est souvent décrit comme réversible, de faible affinité et rapide [74].

Le facteur déterminant pour l'entrée du VHB est un domaine pré-S1 de la protéine L-AgHBs et est considéré comme un médiateur de l’interaction virale avec les récepteurs cellulaires des hépatocytes. Malgré que dans le passé, un certain nombre de récepteurs du VHB ait été rapporté, aucun n'a été confirmé comme étant essentiel pour l’infection virale [75,76].

Néanmoins, une étude récente réalisée par Yan et al., a permis de caractériser et d’affirmer que le Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP), un transporteur transmembranaire multiple, essentiellement exprimé dans le foie, interagit spécialement avec une région clé dans le domaine pré-S1 de la protéine L de l'enveloppe du VHB, et donc du VHD, et joue le rôle ainsi d’un récepteur commun pour les deux virus.

Une série d'analyses virologiques a été effectuée, et elle a pu démontrer que l'inhibition de l'expression du NTCP a extrêmement inhibé l’infection virale par le VHB et le VHD, aussi bien chez les Tupaïas que dans les hépatocytes humaines [75].

Après un lent processus de transition, la partie N-terminale de la protéine L du VHB ou VHD est libérée de sa position intra-membranaire et constitue un complexe irréversible avec le NTCP. Ainsi, suite à un mécanisme inconnu d’endocytose pH indépendant, les membranes cellulaire et virale fusionnent (Figure 35) [76].

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Figure 35 : Modèle d'entrée du virus de l’hépatite B dans les hépatocytes [21]

La nucléocapside libérée dans le cytoplasme migre vers le noyau grâce à des signaux de localisation nucléaire portés par l'antigène HBc. Il y a alors pénétration de l'ADN du VHB dans le noyau. Ensuite, l'ADN asymétrique ouvert est réparé par des facteurs cellulaires et converti en ADN double brin circulaire fermé de façon covalente : ADNccc.

L'ADNccc s'associe à des protéines cellulaires histones et transcrit en ARN pré-génomique, permettant la production des protéines virales. L'ARN pré-génomique est encapsidé dans les capsides néo-synthétisées et rétrotranscrit en ADN, les nouvelles particules virales sont relarguées de la cellule par exocytose [77].

Les cellules hépatiques ont une longue demi-vie (presque 6 mois), et un taux de multiplication faible en conditions normales. Elles présentent des facteurs nucléaires

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spécifiques du foie qui sont indispensables à la réplication virale et qui déterminent donc la capacité d’une hépatocyte à la prolifération du VHB ou VHD. Il a également été montré qu’une action concertée de HNF4α et HNF1α (Hepatocyte Nuclear Factor), qui atteste de la différenciation des cellules hépatiques d’un point de vue fonctionnel et morphologique, joue un rôle dans la réplication du VHB. Ceci établit un lien entre l’état de différenciation de la cellule hépatique et la réplication du VHB [76].

3. Virus de l’hépatite C

L’étude du cycle de réplication du VHC a été ralentie durant une longue période à cause de l’absence d’un système cellulaire permettant une réplication complète. C’est en 2005, 16 ans après la découverte du virus, qu’un système cellulaire permettant de reproduire un cycle viral infectieux complet a enfin été obtenu, grâce à l’utilisation d’une souche particulière de VHC (souche JFH-1 de génotype 2a), isolée d’un patient atteint d’une hépatite C fulminante [78].

La première étape du cycle de réplication du VHC est son entré dans la cellule, grâce à l’interaction de ses glycoprotéines de surface E1 et E2, avec la membrane baso-latérale des hépatocytes. Par la suite, le virus est endocyté dans des vésicules à clathrine, qui fusionnent avec les endosomes précoces. La persistance de l’ARN viral dans la cellule nécessite un micro-ARN spécifique du foie : miR122. Ce dernier recrute des protéines cellulaires qui vont se fixer en 5’ des ARN viraux, empêchant ainsi leur dégradation par les exonucléases de l’hôte. L’ARN viral est ensuite traduit en une polyprotéine qui sera maturée par les protéines virales et cellulaires (Figure 36).

Après une accumulation des protéines structurales et de l’ARN viral dans le cytosol, la formation des virions (morphogenèse) peut commencer. Les virions ainsi formés seront ensuite exocytés et pourront infecter de nouvelles cellules [79].

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Figure 36 : Cycle de réplication du virus de l’hépatite C et cibles thérapeutiques [79]

4. Virus de l’hépatite D

Le VHD pénètre dans l'hépatocyte par le même mécanisme que le VHB (Figure 35), à savoir via l'interaction de ses protéines de membrane (particulièrement le L-AgHBs) et le récepteur cellulaire des deux virus, le NTCP. La ribonucléoprotéine virale est transportée dans le noyau, où l'ensemble du cycle réplicatif a lieu, indépendamment de la réplication du VHB. L’ARN viral est amplifié par un mécanisme de réplication circulaire, permettant la synthèse de molécules multimériques d'ARN viral, qui sont par la suite clivées en monomères par une activité ribozymale. Vu que l'AgHD n'a aucune activité enzymatique et que le VHD n'utilise pas la polymérase du VHB pour sa réplication, le VHD détourne l'ARN polymérase ADN dépendante cellulaire (ARN poIII et aussi l’ARN poII) pour la transcription de son ARN.

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Les ARN génomiques et ARN messagers issus de la réplication circulaire sont ensuite transportés vers le cytoplasme, où l'ARN génomique pourra s'assembler aux protéines AgHD et former des ribonucléoprotéines. Ces dernières sont enveloppées par les protéines de surface du VHB afin de permettre l'assemblage et la sécrétion des particules virales VHD (Figure 37).

Ainsi, lors d'une infection naturelle, l’entrée et la réplication du VHD se déroulent dans les hépatocytes de façon autonome, sans intervention d'aucun facteur du VHB, tandis que sa sortie de la cellule est impossible en l'absence d'infection concomitante par le VHB, génératrice d'enveloppe [13].

Figure 37 : Cycle de réplication du virus de l’hépatite B et D et cibles thérapeutiques [13]