Stratégies thérapeutiques habituelles

Actuellement, il existe deux stratégies thérapeutiques différentes : une stratégie de traitement à base d’INF pégylé de durée limitée, de 48 semaines, et une stratégie de traitement à long terme à base des analogues nucléos(t)idiques :

 Stratégie de durée limitée par l’INF pégylé :

Ce traitement vise à atteindre une RVS après son arrêt.

Il est recommandé essentiellement chez les sujets AgHBe positif avec le plus de chances d’aboutir à une séroconversion HBe, comme il peut aussi être indiqué chez les sujets AgHBe négatif.

La dose hebdomadaire est de 180μg, pendant une durée de 48 semaines. Cependant, la durée du traitement peut être ajustée en fonction de la réponse virologique et de l’évolution du taux de l’AgHBs [150].

 Stratégie à long terme par les analogues nucléos(t)idiques :

Ce Traitement est indiqué en général chez les patients AgHBe négatif en première intention, et également chez les patients AgHBe positif avec facteurs prédictifs de mauvaise

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réponse à l’INF (élévation de la charge virale, élévation modérée des transaminases) et chez les sujets cirrhotiques quel que soit leur statut de l’AgHBe. Cette stratégie est évidemment la seule option en cas d’échec du traitement par l’INF pégylé [153].

Tableau XV : Stratégies thérapeutiques habituelles de l’hépatite B chronique [21] Interféron pégylé alpha Analogues nucléos(t)idiques Mode

d’administration ^{Injection sous-cutanée Voie orale}

Posologie 180 ug/semaine Lamivudine : 100 mg/jr Telbivudine : 600 mg/jr Adéfovir : 10 mg/jr Entécavir : 0,5 mg/jr (1mg/jr si cirrhose) Ténofovir : 245 mg/jr Durée du traitement ^{48 semaines}

Traitement à long terme, mais peut être interrompu 12mois après une séroconversion HBe (en l’absence

de cirrhose) Facteurs prédictifs de séroconversion HBe - Elévation d’ALAT - Charge virale faible - Score d’activité hépatique élevé - Infection par les génotypes A et B

- Elévation d’ALAT - Charge virale faible - Score d’activité hépatique élevé

Indication préférentielles

- Essentiellement les patients AgHBe-positif avec facteurs prédictifs de bonne réponse à l’INF

- Patients AgHBe-négatif - Patients AgHBe-positif avec facteurs prédictifs de mauvaise

réponse à l’INF - Patients cirrhotiques - Echec du traitement par l’INF

Effets secondaires

- Syndrome pseudo-grippal, asthénie, amaigrissement, perte de

cheveux, secheresse cutanée - Manifestations sévères : neuropsychiatriques, thyroidiennes, dermatologiques, hématologiques, cardiovasculaire, ophtalmologiques ou induction de maladies immunologiques - Acidose lactique - Néphrotoxicité - Ostéopénies (Tenofovir) - Myopathies et neuropathies (Telbivudine) - Tumorogénicité (Entécavir)

Précautions Nécessité d’une contraception orale

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4. Traitement de l’hépatite virale C

4.1. Objectifs du traitement

 Inhibition de la réplication du virus et éradication virale :

Le but est de diminuer rapidement et sur le long terme la réplication virale, qui devra être assez longue pour éradiquer le virus sans rechute.

La RVS correspond à un génome viral indétectable à 12 et à 24 semaines après le traitement. Le risque de réactivation après ce délai étant négligeable (≤ 1%) à 5ans.

Avec l’obtention des nouveaux schémas thérapeutiques, les taux de RVS sont très élevés.

 Régression de la fibrose et de la cirrhose :

L’éradication virale aboutit à une stabilisation, voire à une régression de la fibrose, les scores de Child Pugh et MELD sont considérablement et durablement améliorés. La réversibilité de la cirrhose après RVS a été rapportée dans de nombreuses études, accompagnée également à l’absence de survenue de complications à moyen terme [154].

 Réduction des complications, du CHC et de la mortalité :

Les malades présentant une RVS avaient une concrète diminution des complications, de décompensation cirrhotique et de CHC, ainsi qu’une amélioration de la survie [155].

4.2. Indications

Les indications thérapeutiques reposent sur la détermination du degré de fibrose du foie.  Le traitement est surtout indiqué aux malades atteints de :

 Infection chronique modérée ou sévère, score METAVIR F2 ou F3, indépendamment

du grade d'activité nécrotico-inflammatoire ;

 Cirrhose compensée score METAVIR F4. Cependant, le traitement est contre-indiqué

en cas de décompensation cirrhotique ;

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transaminasémie normale : chez ces malades, en général une simple surveillance sans traitement est recommandée. Toutefois, la présence de symptômes extra-hépatiques (principalement les vascularites) ou une forte demande du patient peuvent faire envisager un traitement (hors AMM), notamment en cas d'infection par un VHC de génotype 2 ou 3 ;

 Pour ces patients, une prise en charge par une équipe pluridisciplinaire devrait être mise en place avant le traitement :

 Patients présentant une pathologie psychiatrique, pas d’indication de traitement

anti-VHC sauf en cas d'atteinte hépatique sévère, et sous réserve d'une stabilisation des troubles psychiatriques (en raison du risque d'apparition ou d'aggravation d'une manifestation psychiatrique grave) ;

 Les enfants : les indications thérapeutiques sont exceptionnelles (hors AMM) ;

 Sujets âgées : les comorbidités liées au vieillissement doivent être prises en compte

dans la décision thérapeutique. La tolérance au traitement est moins bonne [156] ;

4.3. Nouvelles molécules

Depuis sa découverte, les traitements conte le VHC ont considérablement évolués permettant ainsi d’augmenter le nombre d’éradications virales post médicamenteuses. Au début des années 1990, le traitement était basé sur l’utilisation d’INF α qui permettait d’aboutir à peine à plus de 20% de RVS. En 1998, McHutchison et al ont commencés à associer l’INF et la ribavirine permettant ainsi de doubler le pourcentage de RVS. En 2001, une étude réalisée a montré que l’IFN α pégylé était plus efficace que l’INF α seul. L’association de le l’IFN α pégylé avec la ribavirine permet alors à ce jour d’aboutir à une réponse virologique prolongée dans près de 50% des cas.

Depuis 2011, on retrouve sur le marché les premiers inhibiteurs de la protéase du VHC, le Telaprevir et le Boceprevir. Ces produits sont alors utilisés sous forme d’une trithérapie associant l’INF pégylé, la ribavirine et l’inhibiteur de la protéase.

C’était le traitement de référence chez les patients infectés par le génotype 1, puisque la trithérapie a permis d’augmenter le taux de RVS de l’ordre de 20 à 25% par rapport à la bithérapie pégylée.

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A cause de plusieurs effets indésirables (anémie, complications dermatologiques…) et de l’apparition de nouvelles molécules, le Telaprévir (INCIVO*) a été retiré du marché en avril 2015 [157,158].

Figure 62 : Taux de réponse virologique soutenue obtenue entre 1992 jusqu’à 2014 [159]

Une nouvelle génération d’antiviraux d’action directe a vu le jour depuis 2014, on retrouve les anti-protéases, les anti-polymérases, les anti-NS5A… Ces molécules agissent en inhibant certaines phases du cycle viral empêchant ainsi la production de particules virales par les hépatocytes infectés.

Ces nouveaux antiviraux sont mieux tolérés, plus efficaces, et ils sont responsables de la guérison virologique de plus de 90% des malades après une cure de 12 ou 24 semaines seulement [157,158].

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Tableau XVI : Présentation, posologie et principaux contres indications des médicaments de l’hépatite C [78]

Médicament ^Nom

commercial ^{Présentation Posologie Contre-indications}

Ribavirine Ribavirine Cp à 200 ou 400 mg 1000 mg/j si P< 75kg 1200 mg/j si P> 75 kg - Hypersensibilité ribavirine  - Grossesse/ allaitement - Anémie hémolytique Sofosbuvir Sovaldi* Cp à 400 mg 1 cp/jour ^{Allergie à une des composantes du}

produit Daclatasvir Daklinza Cp à 30 et 60 mg 1 cp/jour

- Allergie à une des composantes du produit

- Inducteurs puissants du CYP3A et glycoprotéine-p Sofosbuvir + Ledipasvir Harvoni* Cp avec Sofosbuvir 400 mg et Ledipas 90 mg

1 cp/jour ^{Allergie à une des composantes du} produit

Dasabuvir Exviera* ^{Cp à 250 mg 1 cp matin et} soir

Allergie à une des composantes du produit Paritaprevir / ritonavir + Ombitasvir Viekirax* Cp avec Paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg et Ombitasvir 12,5 mg 2 cp une fois par jour

- Allergie à une des composantes du produit

- Insuffisance hépatique Child B ou C - Inducteurs de modérés à puissants du

CYP3A Grazoprevir + Elbasvir Zepatier Cp avec Grazoprevir 100 mg et Elbasvir 50 mg 1 cp/jour

- Allergie à une des composantes du produit

- Insuffisance hépatique Child B ou C - Inducteurs puissants du CYP3A Sofosbuvir +

Velpatasvir Epclusa*

Cp avec Sofosbuvir 400 mg et Velpatasvir 100 mg

1 cp/jour ^{Allergie à une des composantes du} produit Glecaprevir + Pibrentasvir Cp avec Glecaprevir 100 mg et Pibrentasvir 40 mg 3 cp une fois par jour

Allergie à une des composantes du produit Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir Cp avec Sofosbuvir 400 mg et Velpatasvir 100 mg et Voxilaprevir 100 mg

1 cp/jour ^{Allergie à une des composantes du} produit

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4.4. Molécules disponibles au Maroc

Récemment, le Maroc a été autoriser à produire des génériques de deux antiviraux directs : le Sofosbuvir et le Daclatasvir ainsi que l’association Lédiapsvir-Sofosbuvir : Ledvir, et il devient ainsi le quatrième pays au monde (après l’Égypte, l’Inde et le Bangladesh) à produire son propre générique de ces molécules désormais essentielles pour le traitement l’infection par le VHC. Le Sofosbuvir est disponible sur le marché marocain depuis le 10 décembre 2015, et le Daclatassvir a été mis le 31 mars 2016, ce qui a bouleversé le traitement de l’infection par le VHC dans notre pays aussi. Le traitement avec les génériques marocains coûte 9000 DH au lieu de 800 000 DH pour la molécule originale [78].