Première partie : drépanocytose maladie
7. Vaso-occlusion :
La crise vaso-occlusive résulte d’une obstruction de la microcirculation par les drépanocytes. Ce processus est initié par la falciformation des GR ainsi que multiples facteurs qui vont s’auto entretenir et s’amplifier dans le temps.
Un premier phénomène initiateur est l’hypoxie en induisant la polymérisation et la falciformation des GR. Le temps de polymérisation étant supérieur au temps de transit dans la microcirculation, les GR devraient théoriquement quitter la microcirculation avant de compléter leurs falciformations [60]. Néanmoins, l’hypoxie induit des crises vaso-occlusives par ce même mécanisme, laissant donc supposer l’existence d’autres facteurs à l’origine du ralentissement du temps de transit érythrocytaire.
Par ailleurs, les nombreux cycles d’oxygénation et de désoxygénation sont à l’origine de la formation de globules rouges irréversiblement falciformés, denses et très rigides, ainsi qu’à des altérations hémorhéologiques contribuant à la survenue et/ou la propagation des évènements vaso-occlusifs [120].
La vaso-occlusion drépanocytaire est un processus multifactoriel et récurrent avec alternance d'ischémie-reperfusion, stress oxydatif et activation des cellules endothéliales vasculaires [126] qui à leur tour sont source de l’état inflammatoire chronique connu chez le
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drépanocytaire. Ceci est maintenu et propagé par la sécrétion de cytokines inflammatoires [127].
En effet, l’activation de l’endothélium produit certains modulateurs du tonus vasculaire tels que l’endothéline-1, puissant vasoconstricteur ou encore aux molécules impliquées dans la cascade de coagulation notamment le facteur tissulaire (FT), et induit l'expression des molécules d'adhésion endothéliale [128]. Par conséquent se fait l'adhésion des globules rouges et blancs à la paroi vasculaire et se forment des agrégats hétéro-cellulaires. Ceci est suivi d'un piégeage secondaire des globules rouges denses qui à leurs tours réduisent le débit sanguin et provoquent l'obstruction de la micro-circulation [127].
La réduction de la biodisponibilité du NO, causée principalement par sa consommation par l'Hb libéré au cours de l'hémolyse intravasculaire, contribue à ce processus en facilitant la vasoconstriction et l'activité des molécules d'adhésion [127].
L’ensemble des mécanismes sus cités participe à l’augmentation de l’hypoxie locale qui à son tour favorise encore plus la falciformation, et toutes les réactions précédemment décrites : le cercle vicieux est bouclé et peut conduire à la crise vaso-occlusive.
7.1 Rôle de l’inflammation :
Les lésions de l’endothélium vasculaire provoquées par les drépanocytes ainsi que l’hémolyse intravasculaire semblent activer les cellules endothéliales avec comme conséquence l'expression de médiateurs inflammatoires dont l’endothéline-1 (l’ET-1) [129] et l'activation du facteur de transcription nucléaire [130]. Cette activation endothéliale va à son tour surréguler certaines molécules d'adhésion endothéliales comme la sélectine E, la molécule d'adhésion des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) [131,132].
De plus, d'autres interactions adhésives entre l'endothélium et les globules rouges, les leucocytes et les plaquettes sont induites avec activation pan cellulaire entraînant une sécrétion d'un certain nombre de cytokines et de chimiokines [133-136] responsables d’un état inflammatoire chronique qui va activer la cascade de la coagulation [137].
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Par conséquent, un cercle vicieux d'activation cellulaire répétée, d'adhésion cellulaire et de production de molécules inflammatoires perpétue l'état inflammatoire chronique qui a un rôle fondamental dans le processus vaso
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occlusif.7.2 Rôle des globules rouges :
Des études ont démontré que les GR drépanocytaires, notamment les réticulocytes dont le nombre est élevé chez l’individu drépanocytaire, contribuent aux propriétés adhésives élevées observées des cellules érythroïdes [138,139]. En effet ces GR ont tendance à surexprimer certaines molécules dont l’intégrine α4β1 (aussi appelée very late antigen-4 ; VLA-4), CD36, et Lu/BCAM (Lutheran/basal cell adhesion molecule) qui ont un rôle dans la médiation de l'adhésion de ces cellules à la microvasculature [140].
Ainsi le VLA-4 se lie au VCAM-1, exprimé sur l'endothélium activé et aussi à la fibronectine (Fn), un composant de la matrice extracellulaire.
D’autres part la CD36 lie la thrombospondine (TSP) et le facteur von Willebrand aux protéines endothéliales telles que CD36, le récepteur de la vitronectine (αvβ3 integrin), ou les protéoglycanes de sulfate d'héparine exposés.
De plus le BCAM/Lu se lie à la laminine de la matrice extracellulaire par l'intermédiaire d'une interaction cyclique dépendant de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) [141]. La glycoprotéine du groupe sanguin Landsteiner-Weiner (ICAM-4) exprimée sur les globules rouges drépanocytaires, peut agir directement avec le récepteur de la vitronectine également en fonction de la protéine kinase A AMPc [142].
L’antigène CD44 se lie à VCAM-1 par l’intermédiaire de la Fn, et la protéine CD47 adhère à la TSP-1.
Par ailleurs, l'adhérence accrue des drépanocytes à la laminine semble être médiée par la stimulation des récepteurs β2-adrénergiques (β2AR) et de l'adénylate cyclase (AC) [143]. En plus d'une expression de surface accrue des molécules d'adhésion, les globules rouges déshydratés et les globules rouges denses et falciformés exposent la phosphatidylsérine chargée négativement sur leur membrane plasmatique. Ceci peut activer la cascade de coagulation, favorisant l'inflammation par la production de FT et de thrombine [99].
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Figure 11 : Représentation schématique de l'adhérence des globules rouges à l'endothélium dans la drépanocytose [54].
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7.3 Rôle des globules blancs :
De nombreuses preuves suggèrent que les leucocytes jouent un rôle important dans la drépanocytose et le processus vaso-occlusif. En effet, des études ont démontré que les leucocytes semblent exister à l'état amorcé ou activé dans la circulation des individus atteints de drépanocytose, exprimant des niveaux accrus de l'intégrine Mac-1 (CD11b/CD18) en présence de facteurs stimulants, comme (IL-8), et montrant des altérations significatives de l'adhésion aux protéines de la matrice extra-cellulaire, aux couches endothéliales et aux protéines endothéliales telles que ICAM-1 [144-146].
Ainsi, les leucocytes semblent avoir un rôle initiateur dans le processus vaso-occlusif par leur grande taille, leur rigidité et leur recrutement dans l'endothélium microvasculaire. A leur tour, les neutrophiles dont il a été démontré des propriétés chimiotactiques augmentés participent en plus des crises vaso-occlusives, à d'autres manifestations de la maladie, comme l'hypertension pulmonaire et l’ulcère de jambe [127].
Par ailleurs, la formation d'agrégats hétéro-cellulaires entre les leucocytes et les globules rouges falciformés a également été signalée [147]. Ces interactions adhésives peuvent être médiées par l'expression d'IgG autologues, des protéines complémentaires sur la surface des globules rouges, ainsi que par l'antigène Landsteiner-Weiner (ou ICAM-4) qui peut se fixer aux intégrines β2 des leucocytes [148].
En outre, les monocytes connus pour exprimer l'intégrine VLA-4 (exprimée aussi par les globules rouges falciformés) adhèrent les uns aux autres par les ponts de fibronectine [149]. La capture des globules rouges falciformés dans les leucocytes, la formation d'adhérence puis leur piégeage entraîne une réduction du débit sanguin [127].
Finalement, il a été démontré qu’une numération leucocytaire de base élevée était associée à une mortalité accrue, à l'incidence de syndrome thoracique aigu et à des infarctus cérébraux silencieux [150-152].
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7.4 Rôle des plaquettes :
Des études ont démontré que les plaquettes des sujets drépanocytaires expriment à leurs surfaces de la Sélectine P, de la GPIIb/IIIa activée [153] ainsi que des concentrations plus élevées des marqueurs d'activation plaquettaire, du facteur plaquettaire 4 et de β-thromboglobulines.
Ces faits sont à l’origine des propriétés adhésives accrues des plaquettes et de leurs adhérences significativement plus élevées au fibrinogène [154], participant probablement à la formation des agrégats hétérocellulaires. L'interaction des plaquettes avec les monocytes, par exemple, est médiée par une ligand-1 de la glycoprotéine sélectine-P/sélectine-P qui, à son tour peut conduire à l'activation des monocytes [149]. Les globules rouges falciformés, quant à eux peuvent également former des agrégats avec les plaquettes via des ponts TSP [155]. De plus, des niveaux accrus de microparticules plaquettaires ont été signalés chez des drépanocytaires [156].
Ainsi, les rapports indiquent une activation accrue des plaquettes et de la coagulation dans la drépanocytose et donc la présence d'un état hypercoagulable [157] qui pourrait bien jouer un rôle important dans le processus vaso-occlusif.
7.5 Rôle de la diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique :
L'oxyde nitrique est un gaz ayant une demi-vie de quelques secondes dont la fonction principale, une fois libéré de l'endothélium est de réguler la vasodilatation en augmentant ainsi le flux sanguin régional via l'activation de la voie cyclique dépendant du monophosphate de guanosine, et la diminution conséquente du calcium intracellulaire dans les cellules musculaires lisses [158].
Les recherches sur la physiopathologie de la drépanocytose ont pris un nouveau tournant à la suite de la découverte que les individus atteints de drépanocytose semblent présenter une biodisponibilité réduite du NO et que la circulation sanguine dépendante du NO est altérée chez ces individus [159].
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Ainsi, trois mécanismes majeurs de réduction de la biodisponibilité du NO semblent être à l’origine de ceci [160] :
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Une diminution de la L-arginine plasmatique : en effet, la L-arginine est le substrat d'acides aminés pour la production de NO par l’enzyme NO-synthase (NOS). Elle peut être aussi dégradée en ornithine en présence de l'enzyme arginase, présente à des concentrations élevées dans les jeunes érythrocytes. En cas d'hémolyse intravasculaire, une augmentation de cette enzyme peut dégrader la L-arginine plasmatique, réduisant ainsi les niveaux du substrat NO chez les individus atteints de drépanocytose [161,162].-
Une consommation de l’oxyde nitrique par les espèces réactives d’oxygène (ERO) dans le plasma et l'endothélium des individus atteints de drépanocytose.-
-La consommation intravasculaire par l’Hb libre plasmatique libérée pendant l'hémolyse et qui constitue le facteur le plus important. En effet, l’Hb plasmatique réagit avec le NO pour produire de la méthémoglobine et du nitrate.La diminution de la disponibilité du NO qui s'ensuit est postulée pour faciliter la vasoconstriction et augmenter l'activation plaquettaire, ainsi que la fonction d'expression des molécules d'adhésion sur les leucocytes et les cellules endothéliales [163].
7.6 Rôle du stress oxydatif :
La production d'ERO est contrariée, dans les conditions physiologiques normales, par la présence d'enzymes antioxydantes et d'agents de piégeage des radicaux libres oxygénés qui empêchent les lésions de l'organisme hôte [164].
Cependant, la production d’ERO est augmentée par un certain nombre de mécanismes dans la drépanocytose, notamment l'activité accrue d'enzymes comme la NADPH oxydase (suite à une leucocytose) [165] et la xanthine oxydase endothéliale [166], ainsi que les processus d'ischémie-reperfusion dans la microcirculation [167].
L’hémoglobine drépanocytaire a également la capacité de subir une auto-oxydation en présence d'oxygène pour produire des radicaux superoxyde et hydroxyle dans les GR SS [102].
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En retour, un certain nombre de mécanismes de défense des ERO sont affectés dans la drépanocytose. En effet, de faibles taux/activités d'antioxydants non enzymatiques tels que le les vitamines A, C et E et les antioxydants enzymatiques (le glutathion peroxydase et le superoxyde dismutase) ont été démontrées à taux réduits chez les personnes atteintes de drépanocytose [168-170]. En tant que tel, le stress oxydatif qui s'ensuit peut entraîner la rigidité et l'instabilité mécanique de la membrane des GR qui peut contribuer à l'hémolyse [171].
Certaines données suggèrent également que le stress oxydatif peut augmenter les propriétés adhésives des GR, des plaquettes et des leucocytes [172,173]. Ces effets, associés à l'inactivation du NO par les ERO et à la formation de peroxynitrite nuisible [174] suggèrent tous que le stress oxydatif peut apporter une contribution importante au processus vaso-occlusif.
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