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DREPANOCYTOSE ET INFECTIONS

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Academic year: 2021

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(3)

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

(4)

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid

Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

(5)

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

(6)

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

(7)

Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

(8)

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

(9)

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

(10)

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

(11)

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Décembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

(12)

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

(13)

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

(14)

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

(15)

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

(16)

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

(17)

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

(18)
(19)

A Ma Très Chère Mère : Saida Himmiche

Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le

degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi. Tu m’as comblé

avec ta tendresse et affection tout au long de mon parcours. Tu n’as

cessé de me soutenir et de m’encourager durant toutes les années de mes

études, tu as toujours été présente à mes côtés pour me consoler quand il

fallait. En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce

travail en signe de ma vive reconnaissance et ma profonde estime.

Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie afin que

je puisse te combler à mon tour.

(20)

A Mon très cher père : Abdelhamid Belhaj

Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soit-elle ne

sauraient exprimer ma gratitude et ma reconnaissance.

Ta patience sans fin, ta compréhension et ton encouragement sont

pour moi le soutien indispensable que tu as toujours su m’apporter.

Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je

ferai toujours de mon mieux pour rester ta fierté et ne jamais te

décevoir. Que Dieu le tout puissant te préserve, t’accorde santé,

bonheur, quiétude de l’esprit

et te protège de tout mal.

(21)

A mon très cher frère : Naoufel Belhaj

En souvenir d’une enfance dont nous avons partagé les meilleurs et

les plus agréables moments. Pour toute la complicité et l’entente qui

nous unissent, ce travail est un témoignage de mon attachement et

de mon amour. Que notre Dieu, tout puissant, te protège, te procure

bonne santé, t’aide à réaliser tes vœux les plus chers et consolider

notre fraternité.

A la mémoire de mes grands-parents

J’aurais tant aimé que vous soyez parmi nous aujourd’hui. Je prie le

Bon Dieu qu’il ait pitié

(22)

A tous les membres de ma famille

Je vous remercie pour votre présence et soutien.

Que le Bon Dieu vous accorde longue vie et bonne santé.

A mes cousines, Sara Himmiche et Meryem Defaa

En souvenir des moments merveilleux que nous avons passés et liens

solides qui nous unissent, un grand merci pour vos encouragements

(23)

A mes chères amies

Khaoula Zahdi, Hajar Essangri, Nada Al Alami, Kaoutar Ait

Aghzzaf, Jihane Jellouli, Ilhame Zaghdoud…

Meryem Benjrada, Fatima-Zahra Abou El Harjane, Rita et Amina

Ghilan, Youssra Hmoura, Soundouss Khayam, Sarah Zougui…

En souvenir des bons moments passés ensemble et pour l'amitié

inconditionnelle qui nous réunit. Avec mon souhait de bonheur et de

(24)
(25)

A notre Maître et Président de thèse

Monsieur Mimoun ZOUHDI

Professeur de Microbiologie

Vous m’avez accordé un immense honneur

et un grand privilège en acceptant de présider mon jury de thèse.

Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités humaines

ont suscité en moi une grande admiration et sont

pour vos étudiants un exemple à suivre.

Je vous prie, cher Maître, d’accepter dans ce travail

le témoignage de ma haute considération, de ma profonde

(26)

A notre Maître et Rapporteur de Thèse

Monsieur Yassine SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie

Je tiens à vous exprimer, cher maître, ma profonde reconnaissance

pour l’honneur que vous m’avez fait en acceptant

de diriger ce travail. J’ai eu le plus grand plaisir

à travailler sous votre direction.

Vous m’avez accordé votre attention, et guidé de vos conseils,

en me consacrant avec beaucoup d’amabilité une partie

de votre précieux temps.

Permettez-moi de vous exprimer ma profonde admiration

envers vos qualités humaines et professionnelles jointes à votre

compétence et votre dévouement pour votre profession, qui seront

pour moi un exemple à suivre dans l’exercice de cette

honorable mission.

Je vous remercie également pour votre présence

et votre disponibilité qui m’ont été précieuses.

Veuillez accepter, cher maître, l’assurance de mon estime

et de mon profond respect. Puisse ce travail être à la hauteur de la

(27)

A notre Maître et juge de thèse :

Monsieur Ahmed GAOUZI

Professeur de Pédiatrie

Vous nous faites un grand honneur

en acceptant de juger notre travail.

Veuillez trouver ici, l’expression de notre reconnaissance

et de nos sincères remerciements.

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder

bonne santé, prospérité et bonheur.

(28)

A notre Maître et juge de thèse,

Madame Sakina ELHAMZAOUI

Professeur de Microbiologie

En acceptant de juger ce travail,

vous nous accordez un très grand honneur.

Veuillez accepter l’expression de notre considération

la plus distinguée.

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne

santé, prospérité et bonheur.

(29)

A notre Maître et juge de thèse,

Madame Saida TELLAL

Professeur de Biochimie

Vous avez accepté avec gentillesse

de juger notre travail

et c’est pour nous un honneur

de vous avoir dans notre jury.

Veuillez recevoir l’expression

de notre reconnaissance

et de notre respect

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne

santé, prospérité et bonheur

(30)

Liste des

abréviations

(31)

Abréviations

AC : Adénylate cyclase

ACA : Artère cérébrale antérieure ACI : Artère carotide interne ACM : Artère cérébrale moyenne

AEM : Agence européenne des médicaments AMPc : Adénosine monophosphate cyclique ARV : Antirétroviral

AVC : Accident vasculaire cérébral

CCMH : Concentrations corpusculaires moyennes en hémoglobine CLHP : Chromatographie en phase liquide à haute performance

CRP : Protéine C réactive

CSH :Cellules souches hématopoïétiques

CVO : Crise vaso-occlusive

C3G : Céphalosporine de troisième génération ECG :Electrocardiogramme

ERO : Espèces réactives d’oxygène ET-1 : Endothéline-1

FAP : Facteur d'activation plaquettaire FDA : Food and Drug Administration

Fn : Fibronéctine FT : Facteur tissulaire GR : Globule rouge Hb : Hémoglobine HbA : Hémoglobine saine HbA1c : Hémoglobine glycosylée HbF : Hémoglobine foetale

HbS : Hémoglobine S drépanocytaire Hte : Hématocrite

(32)

HU : Hydroxyurée

ICAM-1 : InterCellular Adhesion Molecule IL-8 : Interleukine 8

IL-10 : Interleukine 10

IRA : Insuffisance rénale aigue IRC : Insuffisance rénale chronique IV : Intra-veineuse

LDH : Lactate déshydrogénase LT : Lymphocyte T

Lu/BCAM : Lutheran/basal cell adhesion molecule NAD+ : Nicotinamide adénine dinucléotide NO : Oxyde nitrique

NOS : NO synthase

NT-pro-BNP : Portion N-terminale du propeptide natriurétique de type B OMS : Organisation mondiale de la santé

PCV7 : Vaccin conjugué antipneumococcique 7-valent PCV13 : Vaccin conjugué anti-pneumococcique 13-valent

PPSV23 : Vaccin anti-pneumococcique polysaccharidique 23-valent PS : Phosphatydilsérine

SA : Semaine d’aménorrhée

SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline SFBC : Société française de la biologie clinique STA :Syndrome thoracique aigu

TSP : Thrombospondine

VCAM-1 : Vascular cell adhesion molecule 1 VLA-4 : Very late antigen-4

VS : Vitesse de sédimentation 2,3-DPG : 2,3-diphosphoglycérate β2AR : Récepteurs β2-adrénergiques

(33)

Liste

(34)

Liste des figures

Figure 1 : Schéma de la mutation génétique de la drépanocytose . ...6 Figure 3 : Schéma de la transmission de la drépanocytose. ... 10 Figure 2 : Distribution globale de la drépanocytose et du paludisme. ... 12 Figure 4 : Schéma d’une molécule d’hémoglobine. ... 14 Figure 5 : Organisation chromosomique des clusters des globines α et β. ... 15 Figure 6 : Schéma de la polymérisation de l’HbS. ... 17 Figure 7 : Mécanismes de la nucléation. ... 18 Figure 8 : Comparaison entre l’HbA normale et l’HbS drépanocytaire.... 21 Figure 9 : Représentation schématique de la structure de la membrane érythrocytaire. ... 22 Figure 10 : Altérations membranaires et oxydatives des globules rouges drépanocytaires. ... 24 Figure 11 : Représentation schématique de l'adhérence des globules rouges à l'endothélium dans la drépanocytose. ... 29 Figure 12 : Schéma de la vaso-occlusion. ... 33 Figure 13 : Modélisation des deux sous-phénotypes cliniques.... 39 Figure 14 : Radiographie de la hanche montrant un rétrécissement de l'espace articulaire et une sclérose juxta-articulaire due à une nécrose avasculaire. ... 43 Figure 15 : Rétinopathie drépanocytaire proliférative associée à une hémorragie vitréenne. ... 44 Figure 16 : Ulcère de jambe chez une patiente atteinte de drépanocytose. ... 50

(35)
(36)

Introduction ...1

Premiere partie : Drépanocytose maladie ...3

I. Définitions ...5

1. Hémoglobinopathies ...5 2. Drépanocytose : ...5 3. Syndromes drépanocytaires majeurs ...6

II. Historique ...8 III. Epidémiologie ... 10 1. Transmission génétique : ... 10 2. Répartition géographique : ... 11 3. Prévalence de la drépanocytose : ... 11 4. Drépanocytose et paludisme : ... 11 IV. Physiopathologie ... 13

1. Rappels : Hémoglobine normale ... 13 1.1 Fonctions ... 13 1.2 Structure moléculaire ... 13 2. Polymérisation / Falciformation ... 16 2.1 Structure du polymère ... 16 2.2 Cinétique de polymérisation ... 17 3. Déshydratation érythrocytaire ... 19 4. Formation de cellules denses ... 20 5. Altérations membranaires et hémolyse ... 22 6. Modifications hémorhéologiques ... 25 6.1 Viscosité ... 25 6.2 Déformabilité érythrocytaire ... 25 6.3 Agrégation érythrocytaire ... 26

(37)

7. Vaso-occlusion ... 26 7.1 Rôle de l’inflammation ... 27 7.2 Rôle des globules rouges ... 28 7.3 Rôle des globules blancs ... 30 7.4 Rôle des plaquettes ... 31 7.5 Rôle de la diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique ... 31 7.6 Rôle du stress oxydatif ... 32

V. Diagnostic de la drépanocytose ... 34 1. Orientation diagnostique ... 34 1.1 Hémogramme ... 34 1.2 Frottis sanguin ... 34 1.3 Myélogramme ... 34 2. Confirmation diagnostique ... 35 3. Bilan initial recommandé chez le drépanocytaire ... 36 4. Dépistage de la drépanocytose ... 36 4.1 Dépistage prénatal ... 36 4.2 Dépistage néonatal ... 36

VI. Complications ... 36

1. Complications liées à la vaso-occlusion ... 39 1.1 Crise vaso-occlusive aiguë ... 39 1.2 Syndrome thoracique aigu ... 40 1.3 Ostéonécrose ... 42 1.4 Rétinopathie drépanocytaire ... 43 1.5 Complications vaso-occlusives de la rate ... 45 1.6 Complications hépatiques et gastro-intestinales ... 45 2. Complications liées à la dysfonction vasculaire ... 48 2.1 Hypertension pulmonaire ... 48 2.2 Ulcère de jambe ... 49 2.3 Priapisme ... 51 2.4 Complications neurologiques ... 52 2.5 Complications cardiaques ... 54

(38)

2.6 Complications rénales ... 55 3. Complications infectieuses ... 57

VII. Traitement... 58

1. Hydroxyurée ... 58 2. Transfusion sanguine ... 59 3. Transplantation de cellules souches hématopoïétiques ... 61 4. Thérapie génique ... 62 5. L-glutamine ... 63 6. Nouveaux traitements ... 63 6.1 Inhibition de la polymérisation de l'hémoglobine S ... 63 6.2 Induction de l'hémoglobine fœtale ... 64 6.3 Inhibition de l'adhésion cellulaire ... 64 6.4 Restauration de l'oxyde nitrique biodisponible ... 65 6.5 Autres ... 65

Deuxieme partie : infections et drépanocytose ... 66

I. Agents pathogènes ... 67

1. Bactéries ... 67 2. Virus ... 68 3. Parasites ... 68

II. Physiopathologie ... 69

III. Infections bactériennes... 71

1. Fièvre... 71 2. Tableaux cliniques ... 71 2.1 Pneumonie ... 71 2.2 Complications infectieuses ostéo-articulaires ... 72 2.3 Méningite ... 74 2.4 Infection urinaire ... 75 2.5 Ulcère de jambe ... 76 2.6 Septicémie ... 76

(39)

IV. Infections virales... 78

1. Parvovirus B19 ... 78 2. Virus de l'immunodéficience humaine ... 79 3. Autres virus ... 80

V. Infections parasitaires : paludisme ... 81

VI. Prise en charge ... 82

VII. Prévention ... 84

1. Prophylaxie antibactérienne... 85 2. Vaccinations ... 86 2.1 Vaccination antipneumococcique : ... 86 2.2 Vaccination anti Haemophilus influenza de type b ... 87 2.3 Vaccination anti méningococcique ... 87 2.4 Vaccination anti grippale ... 88

Conclusion ... 90

Résumés …. ... 105

(40)

1

(41)

2

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les hémoglobinopathies sont les maladies héréditaires les plus répandues dans le monde [1,2]. La drépanocytose en représente la principale hémoglobinopathie et se manifeste comme une anémie hémolytique chronique héréditaire dont les signes cliniques sont le résultat de la polymérisation et la déformation des globules rouges (GR) en forme de faucille (drépanocyte), ce dernier est l’aspect caractéristique de la maladie [3].

Ces drépanocytes étant plus rigides et plus fragiles sont responsables d’une déformabilité réduite entravant ainsi le passage des cellules dans les vaisseaux sanguins et conduisant à une anémie hémolytique chronique sévère ponctuée de crises vaso-occlusives (CVO) ; ceci peut être responsable de lésions ischémiques et de dysfonctionnement d’organes [4].

La maladie peut prendre aussi bien la forme homozygote qu’hétérozygote. Cette dernière n’étant pas pathogène et donc ne se manifestant pas cliniquement en raison de la présence d’un seul allèle pathogène β-globineS : on parle donc du trait drépanocytaire.

On estime que la prévalence des porteurs sains du trait drépanocytaire (AS) est d’environ 2 % à l’échelle mondiale [5,6] et peut atteindre jusqu’à 25-30 % de la population dans certaines zones d’Afrique intertropicale [6-8].

Avec l'amélioration des soins de soutien, l'âge médian de survie est passé à 42 ans pour les hommes et à 48 ans pour les femmes [9,10]. Cependant cette amélioration de la survie s’accompagne d’un accroissement de l’incidence de défaillance chronique d’organes [9-11]. D’un autre côté les patients drépanocytaires parcourent un risque infectieux tout au long de leur vie. Ces infections comptent parmi les complications les plus fréquentes dans la drépanocytose et constituent un facteur important de morbi-mortalité, en particulier chez les enfants, d'où l’importance qui lui a été adressée dans les études de cohortes prospectives au cours des 20 dernières années.

En plus, les infections par drépanocytose représentent la principale cause de décès, en particulier dans les pays en voie de développement. Dans les pays développés, les mesures de prévention et de traitement efficaces de l'infection ont largement contribué à l'amélioration de la survie et de la qualité de vie [4].

(42)

3

Ces infections s’observent essentiellement chez les sujets homozygotes, mais peuvent également se voir chez les malades atteints de bêta-thalasso-drépanocytose ou de double hétérozygotie SC [12].

C’est dans ce cadre que plusieurs mesures ont été instaurées, à savoir le dépistage des nouveau-nés, l'utilisation de la prophylaxie à la pénicilline et des vaccins conjugués contre S.

pneumoniae et la mise en place de programmes de soins complets [13-15].

Les objectifs de notre travail sont :

 Rappeler la définition de la drépanocytose

 Comprendre les mécanismes physiopathologiques

 Connaitre les principales complications et les moyens thérapeutiques  Démontrer les spécificités de l’infection dans le cadre de la drépanocytose  Attirer l’attention sur l’importance des mesures préventives

(43)

4

Première partie :

drépanocytose maladie

(44)

5

I. Définitions

1. Hémoglobinopathies :

Les hémoglobinopathies sont des maladies génétiques provoquées par des mutations dans la séquence des gènes codant pour l’une des chaînes de l’hémoglobine. Il en résulte la production d’une hémoglobine anormale. Les anomalies qui en résultent peuvent être quantitatives (thalassémies) ou bien qualitatives.

Si l’anomalie est d’allure quantitative, elle résulte soit en l’absence de synthèse d’un type de globine ou sa production incomplète ; que ce soit une globine alpha (alpha thalassémie) ou une globine beta (beta thalassémie).

D’après les données de l’OMS 2008, 330 000 enfants naissent chaque année avec une anomalie de l’hémoglobine avec 83% de syndrome drépanocytaire majeur et 17% de thalassémie [16].

2. Drépanocytose :

La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine à transmission autosomique récessive [6].

Elle est le résultat d’une mutation ponctuelle du sixième codon du gène β-globine au niveau du chromosome 11 [6] où une thymine a été remplacée par une adénine (GTG – GAG) [17]. Cela se répercute sur la séquence protéique nommée globine βS, avec remplacement de l’acide glutamique par la valine et induit la synthèse d’une hémoglobine anormale : l’hémoglobine S (HbS) [17].

Cette dernière se polymérise à l’état désoxygéné causant ainsi la déformation du GR qui devient longiligne.

(45)

6

Figure 1 : Schéma de la mutation génétique de la drépanocytose [18].

3. Syndromes drépanocytaires majeurs :

L’appellation de syndrome drépanocytaire majeur est réservée aux hémoglobinopathies résultant de la présence de deux allèles βS ou associant la présence de l’allèle βS à une deuxième altération du gène β-globine, produisant ainsi une hémoglobine anormale [19]. Les principaux génotypes sont la forme homozygote SS, les formes hétérozygotes (SC, Sß-thalassémique, S-DPunjab, …) ainsi que les formes rares comme HbS-Antilles [20,21].

 Forme homozygote SS :

Représentée par la drépanocytose, elle correspond à la forme sévère de la maladie où chacun des parents transmet un allèle muté βS résultant ainsi en un phénotype HbS/HbS ou encore HbSS.

(46)

7

Forme SC :

L’allèle βC, résulte d’une mutation ponctuelle entraînant le remplacement de l’acide glutamique par une lysine sur le sixième codon du gène β-globine, soit au même endroit que la mutation βS. Le patient est hétérozygote pour l’HbS et hétérozygote pour l’HbC et donc son phénotype est HbS/HbC [22]. Ceci se manifeste par une pathologie drépanocytaire de sévérité moyenne à l’instar des formes à trait HbS et HbC séparément et qui sont de sévérité moindre. En effet, l’association de trait HbC augmente la déshydratation des GR et favorise la polymérisation, augmentant ainsi la sévérité de la maladie [23].

Forme Sβ-thalassémie :

Elle résulte de l’association du gène βS et d’un allèle β-thalassémique. Le patient est hétérozygote pour l’HbS et hétérozygote pour la mutation de β-thalassémie. Il existe 2 types d’allèles β-thalassémiques : l’allèle β0-thalassémique avec absence totale de synthèse résiduelle de chaîne β et l’allèle β+-thalassémique avec une synthèse partielle de chaîne β [24,25]. Les patients ont alors un phénotype clinique moins sévère du fait de la synthèse partielle d’HbA.

 Autres :

L’HbS-DPunjad, l’HbS-Antilles, l’HbSO-Arab sont assez rares et correspondent à une forme moyenne à sévère du syndrome drépanocytaire [26].

(47)

8

II.

Historique

Dans la littérature occidentale, la première description de la drépanocytose a été faite par le Dr. James B. Herrick en 1910, à l’occasion de la découverte d’une forme particulière d'anémie caractérisée par des globules rouges en "faucille" chez l'un de ses patients [27]. Plusieurs cas ont été rapportés par la suite d’où l’idée du Dr. Vernon Mason d’attribuer le nom de ‘Sickle cell anemia’ à cette symptomatique en 1922 [28].

Plusieurs études ont pris suite, démontrant une forme arrondie spécifique d’un GR normal que prenaient les GR en forme de faucille une fois exposés à l’air libre. Ceci a permis de mettre en évidence la relation entre la falciformation de ces GR et la basse pression d’oxygène qui fut conclue par Hahn et Gillepsie en 1927 [29].

Ce n’est qu’en 1940 que Sherman nota une biréfringence des globules rouges désoxygénés, suggérant l’effet du manque d'oxygène dans l'altération de la structure de l'hémoglobine. De plus il a démontré l’existence de ces processus de falciformation in vivo et leur déroulement majoritairement dans le sang veineux [30].

Par la suite, le Dr. Janet Watson, hématologue pédiatrique à New York, a suggéré en 1948 le rôle protecteur de l'hémoglobine fœtale dans la prévention de la polymérisation à la suite de l’absence d’observation de l’aspect de globule rouge falciform dans le sang des nouveaux nés [31].

Suite aux applications de la technique d'électrophorèse protéique, le Dr. Linus Pauling et le Dr. Harvey Itano ont montré en 1950 que l'hémoglobine des patients atteints de drépanocytose était anormale et pouvait donc être la cause de la maladie et c’est ainsi que fut démontrée que la drépanocytose est le premier trouble dû à une protéine anormale et donc le premier exemple de maladie moléculaire [32,33]. C’est au cours de la même année que l'hérédité autosomique récessive de la maladie a été élucidée [22,34].

(48)

9

En 1956, le Dr. Vernon Ingram et le Dr. Hunt ont permis de mettre en évidence grâce à des méthodes plus sensibles que la principale différence entre l’hémoglobine normale A (HbA) et l’hémoglobine S (HbS) réside dans le fait que la seconde possède une charge positive plus élevée que celle de l’HbA. Ceci fut secondairement attribué à une différence de nature peptidique dont la localisation sur le chromosome 11 a été finalement démontrée en 1978 par le Dr. Deisseroth [35-37].

En 1984, un premier cas de guérison de la maladie a eu lieu au cours d’une greffe de moelle osseuse sur un enfant drépanocytaire atteint d’une leucémie aiguë. La guérison fut un événement secondaire qui a par la suite établi l’importance de transplantation dans le traitement de la drépanocytose [38].

(49)

10

III. Epidémiologie

1. Transmission génétique :

Lorsque les deux chromosomes sont porteurs du gène (transmis par la mère et par le père), la maladie est dite homozygote, le porteur est donc malade.

On distingue ainsi 3 génotypes : - AA = homozygote normal, - AS = hétérozygote porteur sain,

- SS = homozygote drépanocytaire malade,

Pour qu'un enfant soit malade, il faut que les deux parents soient transmetteurs, c'est-à-dire porteurs du gène de la drépanocytose.

Si l'un des parents souffre de drépanocytose et l'autre de trait drépanocytaire, l'enfant a 50% de chances d'avoir la drépanocytose et 50% de chances d'avoir le trait drépanocytaire.

Lorsque les deux parents ont le trait drépanocytaire, l'enfant a 25% de drépanocytose, 25% n'ont pas d'allèles drépanocytaires et 50% ont la condition hétérozygote [39].

(50)

11

2. Répartition géographique :

La répartition géographique de la drépanocytose présente des similarités de localisation avec le paludisme (pathologie due à l’infection par le parasite Plasmodium falciparum). En effet, jusqu'à la moitié du XXième siècle, la drépanocytose se cantonnait essentiellement aux zones du paludisme notamment les régions d'Afrique sub-saharienne, l’Arabie Saoudite et l'Inde, ainsi qu’aux zones ayant connues un afflux d’esclaves africains durant la traite des noirs (la Caraïbe, certaines régions de l'Amérique du Nord, Centrale et du Sud ainsi que le Moyen Orient et l'Afrique du Nord).

Ce n’est que par la suite avec l’augmentation des flux migratoires en direction des zones industrialisées que la dissémination de l’HbS a touché une grande partie du globe [41].

3. Prévalence de la drépanocytose :

La drépanocytose représente la pathologie génétique la plus répandue dans le monde.

Toutefois l’estimation du nombre de personnes réellement touchées dans le monde est difficile en raison de l’absence de données fiables dans la plupart des pays.

De récentes estimations ont démontrées qu’environ 5,4 millions de personnes seraient porteuses de l’allèle S et environ 312 000 nouveau-nés seraient atteints de drépanocytose dans le monde [42].

Dans notre contexte marocain, l’épidémiologie des hémoglobinopathies reste inconnue. Cependant l’OMS estime le taux des porteurs au Maroc à 6,5%, laissant ainsi supposer l’existence de 30 000 cas de formes majeures de thalassémie et drépanocytose au Maroc [16].

4. Drépanocytose et paludisme :

Des études ont permis de mettre en évidence la faible présence de parasites de paludisme dans les échantillons sanguins issus des porteurs du trait drépanocytaire pour conclure ensuite à l’avantage sélectif des hétérozygotes et donc le rôle protecteur de l'hémoglobine S vis à vis du

(51)

12

Ceci pourrait être expliqué par la présence d’HbS qui, chez les porteurs de traits drépanocytaire, est responsable de la polymérisation rapide des GR infectés par rapport à ceux non infectés qui semblerait provoquer la mort des parasites [45] ou leur destruction par le système immunitaire inné [46-48].

(52)

13

IV.

Physiopathologie

1. Rappels : Hémoglobine normale :

1.1 Fonctions :

L’hémoglobine (Hb) assure comme principale fonction le transport. En effet, elle est chargée, en plus du transport de l’oxygène (O2), du transport du monoxyde d'azote (NO) qui a pour action le relâchement des parois capillaires et par conséquent la vasodilatation et l'entrée de l’O2 vers les cellules ; D’autre part l'hémoglobine participe aussi au transport du gaz carbonique (CO2) des tissus aux poumons, celui-ci étant fixé sur des groupements aminés latéraux (carbhémoglobine ou carbaminohémoglobine) et non sur le fer comme c’est le cas pour l'oxygène [49].

1.2 Structure moléculaire :

L’hémoglobine est constituée de quatre chaînes de globine, identiques deux à deux (dénommées α et β pour l'hémoglobine A (α2β2)) et auxquelles sont ancrées quatre molécules d'hème.

La globine est un ensemble de quatre chaînes polypeptidiques de 141 acides aminés pour la chaîne α et 146 pour la chaîne β. La structure tertiaire de chaque chaîne organise la ‘poche de l'hème’ dans laquelle s'implante une molécule d'hème. Cette dernière est une molécule plane de porphyrine ayant une structure tétrapyrrolique avec, au centre, un atome de fer fixé sur quatre azotes des noyaux pyrrole. L'atome de fer garde donc deux valences libres : une pour fixer l'O2 et l'autre pour ancrer l'hème à la globine via une histidine.

Les quatre sous-unités de l'hémoglobine (une chaîne de globine et un hème) sont fixées les unes aux autres par de nombreux contacts entre acides aminés de chaque molécule de globine. La poche centrale entre les quatre sous-unités permet la fixation du 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG) à l'état désoxygéné. Cette molécule issue de la glycolyse régule l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, avec libération du 2,3-DPG et contraction de la poche centrale au cours de la fixation de l'oxygène sur les molécules d'hème (compétition entre l'oxygène et le 2,3-DPG) [49].

(53)

14

Figure 4 : Schéma d’une molécule d’hémoglobine [50].

L'hème résulte de l'incorporation du fer dans la protoporphyrine III. Sa synthèse est effectuée dans les mitochondries des érythroblastes à partir de la glycine et de l'acide succinique, les constituants de base pour la synthèse de porphyrines.

L'hème stimule la synthèse des chaînes de globine par des gènes localisés sur les chromosomes 16 (locus α comprenant le gène ζ et deux gènes α identiques) et 11 (locus non-α comprenant les gènes ε, γ, δ et β dans cet ordre, avec deux gènes γ non identiques).

Il existe une synchronisation de la synthèse des chaînes α et non-α, ainsi qu'une certaine coordination dans l'expression des gènes non-α (γ, δ et β). En effet, la diminution d'activité de l'un d'eux, par exemple dans les β-thalassémies, est généralement associée à une augmentation de l'activité de l'une ou des deux autres [49].

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15

Figure 5 : Organisation chromosomique des clusters des globines α et β [22].

La constitution de l'hémoglobine varie en fonction de l'âge.

Chez l'embryon, on retrouve les hémoglobines Gowers (ζ2ε2 et α2ε2) et Portland (ζ2γ2). Chez le fœtus, l'hémoglobine fœtale est prédominante (hémoglobine F : α2γ2) avec une affinité et une capacité de fixation très importantes pour l’oxygène, même supérieure à celle de l’HbA. Par ailleurs, l’HbF est très importante pour les fœtus drépanocytaires car elle permet un développement in utéro indépendant des altérations induites par la présence d’HbS. De plus, la persistance de l’HbF à l'âge adulte confère aux patients drépanocytaires un phénotype beaucoup moins sévère de la pathologie [49].

A partir de l’âge de six mois, seulement quelques traces de l’HbF persistent, pendant que domine l’hémoglobine A (a2β2) et A2 (α2δ2) a 98% et 2-3% respectivement. Par ailleurs, il existe des constituants minoritaires, dont l'hémoglobine A1c (HbA1c) qui correspond à l'hémoglobine glycosylée et dont le taux augmente au cours du diabète [49].

En effet, c’est au niveau de l’hémoglobine A que siège la mutation de la protéine β-globine responsable de la drépanocytose.

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16

2. Polymérisation / Falciformation :

Le phénomène de falciformation des GR est la conséquence de la polymérisation de l’HbS, principal événement pathogène de la drépanocytose.

Dans des conditions de normoxies, la molécule d’HbS a un comportement similaire à celui de l’HbA. Cependant dans des conditions hypoxiques, surtout au niveau des veinules post capillaires de la microcirculation, la présence de la valine hydrophobe a pour conséquence la diminution de la solubilité de la protéine [51].

2.1 Structure du polymère :

La polymérisation s’initie dans des conditions de baisse de la pression partielle en O2 lorsque l’HbS est sous sa forme de désoxyhémoglobine S [30].

En effet, la désoxygénation favorise les changements de conformation qui exposent le codon de la valine à l'environnement aqueux, celui-ci étant hydrophobe va se lier automatiquement à d’autres acides aminés hydrophobes telles que l’alanine, la phénylalanine ou la leucine appartenant à une molécule d’HbS adjacente induisant ainsi la polymérisation des molécules d'HbS en longs brins déformant la membrane du GR [52,53]. Ce phénomène est responsable de la formation d’un réseau hélicoïdal dense sous forme de gel fait de fibres dont chacune est composée de quatorze brins.

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Figure 6 : Schéma de la polymérisation de l’HbS [54].

2.2 Cinétique de polymérisation :

Ce phénomène de polymérisation se réalise selon une cinétique bien définie. En effet, il existe un temps de latence, entre le moment où l’HbS se retrouve en condition de désoxygénation totale et la formation des fibres [55]. Ce délai de polymérisation appelé ‘delay time’ [56,57] est variable d’un patient à l’autre et est dépendant de la concentration initiale en HbS, HbA, HbF [56,58,59] ainsi que de la saturation partielle en oxygène [60].

De plus, il a été démontré in vitro que la cinétique de polymérisation de l’HbS était dépendante du pH [61], de la température [62] et de la concentration intracellulaire du 2,3 DPG [63].

Cette relation entre le temps de latence et les conditions de solution pourrait être expliquée par un mécanisme en deux temps [64] :

Il se produit initialement une nucléation homogène au cours de laquelle un nombre critique de molécules doit être assemblé pour que le processus conduisant à la formation d’un noyau débute [60]. L’ajout de molécules d’HbS à ce noyau produit un monomère peu stable jusqu’à la formation d’un noyau plus gros et plus stable appelé ‘noyau critique’. Ce processus dépend

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principalement de la concentration en HbS [65]. C’est à partir de là que la polymérisation s’accélère.

Par la suite, il se produit une nucléation dite hétérogène à partir des premiers corpuscules existants [55] et qui consistera à l’élongation des fibres et à la formation de branchement de fibres secondaires sur les fibres préexistantes grâce à l’apparition de points de contact [66]. Ce processus auto-catalytique nécessite un temps de latence [65].

La dépolymérisation en contraste est rapide et sans délai [57].

Figure 7 : Mécanismes de la nucléation [67].

Les polymérisations qui vont succéder à ce premier évènement seront plus rapide et auront un temps de latence plus court en raison de la persistance lors de la réoxygénation du GR dans la circulation pulmonaire de résidus de polymères. Ceci est justifié par la dépolymérisation incomplète [64].

De plus, les cycles répétés d’oxygénation/désoxygénation conduisent à la formation de drépanocytes à dommages membranaires irréparables et donc irréversiblement falciformés. Ainsi, les fibres ne peuvent plus se dépolymériser même en cas de réoxygénation.

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3. Déshydratation érythrocytaire :

La déshydratation érythrocytaire consiste en une fuite de liquide vers le compartiment extracellulaire et représente l’un des facteurs initiant la polymérisation.

En effet, la polymérisation de l’HbS provoque des altérations membranaires et engendre une perméabilisation non sélective accrue aux cations (notamment au Ca2+). Ceci est par la suite responsable de l’activation de canaux de K+/Ca2+ (canal Gardos) et de l’activation d’un cercle vicieux à l’origine de l’augmentation de la concentration d’HbS intra-érythrocytaire et donc la diminution du délai de polymérisation [68-73].

Cette déshydratation est activée par plusieurs mécanismes (combinés ou non) :

Les canaux Gardos sont normalement impliqués dans la prévention de la lyse colloïdo-osmotique pendant l'activation transitoire du complément sur la surface des érythrocytes normaux [74] ainsi qu’en cas d’exposition à un stress mécanique [75]. Au cours de la drépanocytose ce même mécanisme est activé par l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ libre en cas de désoxygénation conduisant ainsi à une perte importante de K+ accompagnée d’un mouvement de Cl- et d’eau [76].

D’autres facteurs peuvent modifier l'affinité pour le Ca2+ intracellulaire et activer le canal Gardos tel que les cytokines, l’Interleukine 10 (l'IL-10), le facteur d'activation plaquettaire (FAP), l'endothéline-1 (ET-1) [77] ainsi que le stress oxydatif. Par ailleurs, l’activation de ce canal est responsable de la formation de la fraction la plus dense des globules rouges matures [78,79].

Cette activation des canaux Gardos induit aussi une acidification du pH qui va à son tour activer les co-transporteurs K+/Cl- et augmenter l’efflux de potassium responsable de la déshydratation cellulaire [80]. D’autres facteurs interviennent aussi dans cette activation de co-transporteur dont le stress oxydatif érythrocytaire et l’âge cellulaire qui est un facteur déterminant important de cette activité puisqu’il est très actif dans le réticulocyte et beaucoup moins dans l’érythrocyte mature [81,82]. D’autre part, il a été démontré que le contenu érythrocytaire en mg2+ a un effet modulateur de cette activité puisque son augmentation

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dessus des niveaux physiologiques produit une diminution marquée de l'activité du K-Cl cotransport [70,83].

D’autres canaux sont aussi impliqués dont la pompe Na+/K+ et par conséquent le flux Na+ et de K+. En effet, une perméabilité anormale de Na+ et K+ dans les cellules drépanocytaires désoxygénées a été démontrée entraînant la perte de K+ en échange d’un gain de Na+ [84-86] qui à son tour sera accompagnée d’une entrée accrue de Ca2+ [87] favorisant également la déshydratation.

L’ensemble des phénomènes sus cités aura pour conséquence la formation de cellules denses capables d’obstruer mécaniquement les petits vaisseaux sanguins.

4. Formation de cellules denses :

Suite à ce processus de déshydratation, le sang des patients drépanocytaires va contenir des GR de densité variable et caractérisé par des différences de concentrations corpusculaires moyennes en hémoglobine (CCMH) [88].

Initialement la formation de ces cellules est réversible et liée à la polymérisation de l‘Hb mais suite à plusieurs processus d’oxygénation/désoxygénation, celles-ci deviennent non seulement rigides mais aussi irréversibles et sont donc appelées : cellules denses irréversibles. Le pourcentage de ces dernières, quand élevé, joue un rôle important dans certaines complications de la drépanocytose du fait de l’hémolyse dont elles sont sujettes. En effet, la déformabilité reste très faible quel que soit l’état d’oxygénation d’hémoglobine [72,89,90,91]. Par ailleurs ce même déficit de déformabilité ne permet pas la création de suffisamment de surface de contact avec l’endothélium et donc contribue au faible pouvoir adhésif de ces mêmes cellules, surtout quand comparé à celui des GR falciformes [73]. Ceci dit, les crises vaso-occlusives pourraient être expliquées dans un premier temps par la faible déformabilité de ces cellules, surtout dans les zones à grande concentration de GR SS déformables et qui sont adhérents à l’endothélium [72,92,93].

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Figure 8 : Comparai son entre l’HbA normale et l’HbS drépanocytaire [94].

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5. Altérations membranaires et hémolyse :

Au terme de l’érythropoïèse, les érythroblastes perdent leur noyau (énucléation) et deviennent des érythrocytes de forme biconcave, ce qui leurs confèrent une déformabilité et une capacité de traverser des capillaires dont le diamètre est inférieur au leurs [49].

Figure

Figure 1 : Schéma de la mutation génétique de la drépanocytose  [18].
Figure 2 : Schéma de la transmission de la drépanocytose [40].
Figure 3 : Distribution globale de la drépanocytose et du paludisme [26].
Figure 4 : Schéma d’une molécule d’hémoglobine [50].
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Références

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