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31
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Décembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie
Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
A Ma Très Chère Mère : Saida Himmiche
Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le
degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi. Tu m’as comblé
avec ta tendresse et affection tout au long de mon parcours. Tu n’as
cessé de me soutenir et de m’encourager durant toutes les années de mes
études, tu as toujours été présente à mes côtés pour me consoler quand il
fallait. En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce
travail en signe de ma vive reconnaissance et ma profonde estime.
Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie afin que
je puisse te combler à mon tour.
A Mon très cher père : Abdelhamid Belhaj
Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soit-elle ne
sauraient exprimer ma gratitude et ma reconnaissance.
Ta patience sans fin, ta compréhension et ton encouragement sont
pour moi le soutien indispensable que tu as toujours su m’apporter.
Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je
ferai toujours de mon mieux pour rester ta fierté et ne jamais te
décevoir. Que Dieu le tout puissant te préserve, t’accorde santé,
bonheur, quiétude de l’esprit
et te protège de tout mal.
A mon très cher frère : Naoufel Belhaj
En souvenir d’une enfance dont nous avons partagé les meilleurs et
les plus agréables moments. Pour toute la complicité et l’entente qui
nous unissent, ce travail est un témoignage de mon attachement et
de mon amour. Que notre Dieu, tout puissant, te protège, te procure
bonne santé, t’aide à réaliser tes vœux les plus chers et consolider
notre fraternité.
A la mémoire de mes grands-parents
J’aurais tant aimé que vous soyez parmi nous aujourd’hui. Je prie le
Bon Dieu qu’il ait pitié
A tous les membres de ma famille
Je vous remercie pour votre présence et soutien.
Que le Bon Dieu vous accorde longue vie et bonne santé.
A mes cousines, Sara Himmiche et Meryem Defaa
En souvenir des moments merveilleux que nous avons passés et liens
solides qui nous unissent, un grand merci pour vos encouragements
A mes chères amies
Khaoula Zahdi, Hajar Essangri, Nada Al Alami, Kaoutar Ait
Aghzzaf, Jihane Jellouli, Ilhame Zaghdoud…
Meryem Benjrada, Fatima-Zahra Abou El Harjane, Rita et Amina
Ghilan, Youssra Hmoura, Soundouss Khayam, Sarah Zougui…
En souvenir des bons moments passés ensemble et pour l'amitié
inconditionnelle qui nous réunit. Avec mon souhait de bonheur et de
A notre Maître et Président de thèse
Monsieur Mimoun ZOUHDI
Professeur de Microbiologie
Vous m’avez accordé un immense honneur
et un grand privilège en acceptant de présider mon jury de thèse.
Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités humaines
ont suscité en moi une grande admiration et sont
pour vos étudiants un exemple à suivre.
Je vous prie, cher Maître, d’accepter dans ce travail
le témoignage de ma haute considération, de ma profonde
A notre Maître et Rapporteur de Thèse
Monsieur Yassine SEKHSOKH
Professeur de Microbiologie
Je tiens à vous exprimer, cher maître, ma profonde reconnaissance
pour l’honneur que vous m’avez fait en acceptant
de diriger ce travail. J’ai eu le plus grand plaisir
à travailler sous votre direction.
Vous m’avez accordé votre attention, et guidé de vos conseils,
en me consacrant avec beaucoup d’amabilité une partie
de votre précieux temps.
Permettez-moi de vous exprimer ma profonde admiration
envers vos qualités humaines et professionnelles jointes à votre
compétence et votre dévouement pour votre profession, qui seront
pour moi un exemple à suivre dans l’exercice de cette
honorable mission.
Je vous remercie également pour votre présence
et votre disponibilité qui m’ont été précieuses.
Veuillez accepter, cher maître, l’assurance de mon estime
et de mon profond respect. Puisse ce travail être à la hauteur de la
A notre Maître et juge de thèse :
Monsieur Ahmed GAOUZI
Professeur de Pédiatrie
Vous nous faites un grand honneur
en acceptant de juger notre travail.
Veuillez trouver ici, l’expression de notre reconnaissance
et de nos sincères remerciements.
Puisse Dieu le tout puissant vous accorder
bonne santé, prospérité et bonheur.
A notre Maître et juge de thèse,
Madame Sakina ELHAMZAOUI
Professeur de Microbiologie
En acceptant de juger ce travail,
vous nous accordez un très grand honneur.
Veuillez accepter l’expression de notre considération
la plus distinguée.
Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne
santé, prospérité et bonheur.
A notre Maître et juge de thèse,
Madame Saida TELLAL
Professeur de Biochimie
Vous avez accepté avec gentillesse
de juger notre travail
et c’est pour nous un honneur
de vous avoir dans notre jury.
Veuillez recevoir l’expression
de notre reconnaissance
et de notre respect
Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne
santé, prospérité et bonheur
Liste des
abréviations
Abréviations
AC : Adénylate cyclase
ACA : Artère cérébrale antérieure ACI : Artère carotide interne ACM : Artère cérébrale moyenne
AEM : Agence européenne des médicaments AMPc : Adénosine monophosphate cyclique ARV : Antirétroviral
AVC : Accident vasculaire cérébral
CCMH : Concentrations corpusculaires moyennes en hémoglobine CLHP : Chromatographie en phase liquide à haute performance
CRP : Protéine C réactive
CSH :Cellules souches hématopoïétiques
CVO : Crise vaso-occlusive
C3G : Céphalosporine de troisième génération ECG :Electrocardiogramme
ERO : Espèces réactives d’oxygène ET-1 : Endothéline-1
FAP : Facteur d'activation plaquettaire FDA : Food and Drug Administration
Fn : Fibronéctine FT : Facteur tissulaire GR : Globule rouge Hb : Hémoglobine HbA : Hémoglobine saine HbA1c : Hémoglobine glycosylée HbF : Hémoglobine foetale
HbS : Hémoglobine S drépanocytaire Hte : Hématocrite
HU : Hydroxyurée
ICAM-1 : InterCellular Adhesion Molecule IL-8 : Interleukine 8
IL-10 : Interleukine 10
IRA : Insuffisance rénale aigue IRC : Insuffisance rénale chronique IV : Intra-veineuse
LDH : Lactate déshydrogénase LT : Lymphocyte T
Lu/BCAM : Lutheran/basal cell adhesion molecule NAD+ : Nicotinamide adénine dinucléotide NO : Oxyde nitrique
NOS : NO synthase
NT-pro-BNP : Portion N-terminale du propeptide natriurétique de type B OMS : Organisation mondiale de la santé
PCV7 : Vaccin conjugué antipneumococcique 7-valent PCV13 : Vaccin conjugué anti-pneumococcique 13-valent
PPSV23 : Vaccin anti-pneumococcique polysaccharidique 23-valent PS : Phosphatydilsérine
SA : Semaine d’aménorrhée
SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline SFBC : Société française de la biologie clinique STA :Syndrome thoracique aigu
TSP : Thrombospondine
VCAM-1 : Vascular cell adhesion molecule 1 VLA-4 : Very late antigen-4
VS : Vitesse de sédimentation 2,3-DPG : 2,3-diphosphoglycérate β2AR : Récepteurs β2-adrénergiques
Liste
Liste des figures
Figure 1 : Schéma de la mutation génétique de la drépanocytose . ...6 Figure 3 : Schéma de la transmission de la drépanocytose. ... 10 Figure 2 : Distribution globale de la drépanocytose et du paludisme. ... 12 Figure 4 : Schéma d’une molécule d’hémoglobine. ... 14 Figure 5 : Organisation chromosomique des clusters des globines α et β. ... 15 Figure 6 : Schéma de la polymérisation de l’HbS. ... 17 Figure 7 : Mécanismes de la nucléation. ... 18 Figure 8 : Comparaison entre l’HbA normale et l’HbS drépanocytaire.... 21 Figure 9 : Représentation schématique de la structure de la membrane érythrocytaire. ... 22 Figure 10 : Altérations membranaires et oxydatives des globules rouges drépanocytaires. ... 24 Figure 11 : Représentation schématique de l'adhérence des globules rouges à l'endothélium dans la drépanocytose. ... 29 Figure 12 : Schéma de la vaso-occlusion. ... 33 Figure 13 : Modélisation des deux sous-phénotypes cliniques.... 39 Figure 14 : Radiographie de la hanche montrant un rétrécissement de l'espace articulaire et une sclérose juxta-articulaire due à une nécrose avasculaire. ... 43 Figure 15 : Rétinopathie drépanocytaire proliférative associée à une hémorragie vitréenne. ... 44 Figure 16 : Ulcère de jambe chez une patiente atteinte de drépanocytose. ... 50
Introduction ...1
Premiere partie : Drépanocytose maladie ...3
I. Définitions ...5
1. Hémoglobinopathies ...5 2. Drépanocytose : ...5 3. Syndromes drépanocytaires majeurs ...6
II. Historique ...8 III. Epidémiologie ... 10 1. Transmission génétique : ... 10 2. Répartition géographique : ... 11 3. Prévalence de la drépanocytose : ... 11 4. Drépanocytose et paludisme : ... 11 IV. Physiopathologie ... 13
1. Rappels : Hémoglobine normale ... 13 1.1 Fonctions ... 13 1.2 Structure moléculaire ... 13 2. Polymérisation / Falciformation ... 16 2.1 Structure du polymère ... 16 2.2 Cinétique de polymérisation ... 17 3. Déshydratation érythrocytaire ... 19 4. Formation de cellules denses ... 20 5. Altérations membranaires et hémolyse ... 22 6. Modifications hémorhéologiques ... 25 6.1 Viscosité ... 25 6.2 Déformabilité érythrocytaire ... 25 6.3 Agrégation érythrocytaire ... 26
7. Vaso-occlusion ... 26 7.1 Rôle de l’inflammation ... 27 7.2 Rôle des globules rouges ... 28 7.3 Rôle des globules blancs ... 30 7.4 Rôle des plaquettes ... 31 7.5 Rôle de la diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique ... 31 7.6 Rôle du stress oxydatif ... 32
V. Diagnostic de la drépanocytose ... 34 1. Orientation diagnostique ... 34 1.1 Hémogramme ... 34 1.2 Frottis sanguin ... 34 1.3 Myélogramme ... 34 2. Confirmation diagnostique ... 35 3. Bilan initial recommandé chez le drépanocytaire ... 36 4. Dépistage de la drépanocytose ... 36 4.1 Dépistage prénatal ... 36 4.2 Dépistage néonatal ... 36
VI. Complications ... 36
1. Complications liées à la vaso-occlusion ... 39 1.1 Crise vaso-occlusive aiguë ... 39 1.2 Syndrome thoracique aigu ... 40 1.3 Ostéonécrose ... 42 1.4 Rétinopathie drépanocytaire ... 43 1.5 Complications vaso-occlusives de la rate ... 45 1.6 Complications hépatiques et gastro-intestinales ... 45 2. Complications liées à la dysfonction vasculaire ... 48 2.1 Hypertension pulmonaire ... 48 2.2 Ulcère de jambe ... 49 2.3 Priapisme ... 51 2.4 Complications neurologiques ... 52 2.5 Complications cardiaques ... 54
2.6 Complications rénales ... 55 3. Complications infectieuses ... 57
VII. Traitement... 58
1. Hydroxyurée ... 58 2. Transfusion sanguine ... 59 3. Transplantation de cellules souches hématopoïétiques ... 61 4. Thérapie génique ... 62 5. L-glutamine ... 63 6. Nouveaux traitements ... 63 6.1 Inhibition de la polymérisation de l'hémoglobine S ... 63 6.2 Induction de l'hémoglobine fœtale ... 64 6.3 Inhibition de l'adhésion cellulaire ... 64 6.4 Restauration de l'oxyde nitrique biodisponible ... 65 6.5 Autres ... 65
Deuxieme partie : infections et drépanocytose ... 66
I. Agents pathogènes ... 67
1. Bactéries ... 67 2. Virus ... 68 3. Parasites ... 68
II. Physiopathologie ... 69
III. Infections bactériennes... 71
1. Fièvre... 71 2. Tableaux cliniques ... 71 2.1 Pneumonie ... 71 2.2 Complications infectieuses ostéo-articulaires ... 72 2.3 Méningite ... 74 2.4 Infection urinaire ... 75 2.5 Ulcère de jambe ... 76 2.6 Septicémie ... 76
IV. Infections virales... 78
1. Parvovirus B19 ... 78 2. Virus de l'immunodéficience humaine ... 79 3. Autres virus ... 80
V. Infections parasitaires : paludisme ... 81
VI. Prise en charge ... 82
VII. Prévention ... 84
1. Prophylaxie antibactérienne... 85 2. Vaccinations ... 86 2.1 Vaccination antipneumococcique : ... 86 2.2 Vaccination anti Haemophilus influenza de type b ... 87 2.3 Vaccination anti méningococcique ... 87 2.4 Vaccination anti grippale ... 88
Conclusion ... 90
Résumés …. ... 105
1
2
Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les hémoglobinopathies sont les maladies héréditaires les plus répandues dans le monde [1,2]. La drépanocytose en représente la principale hémoglobinopathie et se manifeste comme une anémie hémolytique chronique héréditaire dont les signes cliniques sont le résultat de la polymérisation et la déformation des globules rouges (GR) en forme de faucille (drépanocyte), ce dernier est l’aspect caractéristique de la maladie [3].
Ces drépanocytes étant plus rigides et plus fragiles sont responsables d’une déformabilité réduite entravant ainsi le passage des cellules dans les vaisseaux sanguins et conduisant à une anémie hémolytique chronique sévère ponctuée de crises vaso-occlusives (CVO) ; ceci peut être responsable de lésions ischémiques et de dysfonctionnement d’organes [4].
La maladie peut prendre aussi bien la forme homozygote qu’hétérozygote. Cette dernière n’étant pas pathogène et donc ne se manifestant pas cliniquement en raison de la présence d’un seul allèle pathogène β-globineS : on parle donc du trait drépanocytaire.
On estime que la prévalence des porteurs sains du trait drépanocytaire (AS) est d’environ 2 % à l’échelle mondiale [5,6] et peut atteindre jusqu’à 25-30 % de la population dans certaines zones d’Afrique intertropicale [6-8].
Avec l'amélioration des soins de soutien, l'âge médian de survie est passé à 42 ans pour les hommes et à 48 ans pour les femmes [9,10]. Cependant cette amélioration de la survie s’accompagne d’un accroissement de l’incidence de défaillance chronique d’organes [9-11]. D’un autre côté les patients drépanocytaires parcourent un risque infectieux tout au long de leur vie. Ces infections comptent parmi les complications les plus fréquentes dans la drépanocytose et constituent un facteur important de morbi-mortalité, en particulier chez les enfants, d'où l’importance qui lui a été adressée dans les études de cohortes prospectives au cours des 20 dernières années.
En plus, les infections par drépanocytose représentent la principale cause de décès, en particulier dans les pays en voie de développement. Dans les pays développés, les mesures de prévention et de traitement efficaces de l'infection ont largement contribué à l'amélioration de la survie et de la qualité de vie [4].
3
Ces infections s’observent essentiellement chez les sujets homozygotes, mais peuvent également se voir chez les malades atteints de bêta-thalasso-drépanocytose ou de double hétérozygotie SC [12].
C’est dans ce cadre que plusieurs mesures ont été instaurées, à savoir le dépistage des nouveau-nés, l'utilisation de la prophylaxie à la pénicilline et des vaccins conjugués contre S.
pneumoniae et la mise en place de programmes de soins complets [13-15].
Les objectifs de notre travail sont :
Rappeler la définition de la drépanocytose
Comprendre les mécanismes physiopathologiques
Connaitre les principales complications et les moyens thérapeutiques Démontrer les spécificités de l’infection dans le cadre de la drépanocytose Attirer l’attention sur l’importance des mesures préventives
4
Première partie :
drépanocytose maladie
5
I. Définitions
1. Hémoglobinopathies :
Les hémoglobinopathies sont des maladies génétiques provoquées par des mutations dans la séquence des gènes codant pour l’une des chaînes de l’hémoglobine. Il en résulte la production d’une hémoglobine anormale. Les anomalies qui en résultent peuvent être quantitatives (thalassémies) ou bien qualitatives.
Si l’anomalie est d’allure quantitative, elle résulte soit en l’absence de synthèse d’un type de globine ou sa production incomplète ; que ce soit une globine alpha (alpha thalassémie) ou une globine beta (beta thalassémie).
D’après les données de l’OMS 2008, 330 000 enfants naissent chaque année avec une anomalie de l’hémoglobine avec 83% de syndrome drépanocytaire majeur et 17% de thalassémie [16].
2. Drépanocytose :
La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine à transmission autosomique récessive [6].
Elle est le résultat d’une mutation ponctuelle du sixième codon du gène β-globine au niveau du chromosome 11 [6] où une thymine a été remplacée par une adénine (GTG – GAG) [17]. Cela se répercute sur la séquence protéique nommée globine βS, avec remplacement de l’acide glutamique par la valine et induit la synthèse d’une hémoglobine anormale : l’hémoglobine S (HbS) [17].
Cette dernière se polymérise à l’état désoxygéné causant ainsi la déformation du GR qui devient longiligne.
6
Figure 1 : Schéma de la mutation génétique de la drépanocytose [18].
3. Syndromes drépanocytaires majeurs :
L’appellation de syndrome drépanocytaire majeur est réservée aux hémoglobinopathies résultant de la présence de deux allèles βS ou associant la présence de l’allèle βS à une deuxième altération du gène β-globine, produisant ainsi une hémoglobine anormale [19]. Les principaux génotypes sont la forme homozygote SS, les formes hétérozygotes (SC, Sß-thalassémique, S-DPunjab, …) ainsi que les formes rares comme HbS-Antilles [20,21].
Forme homozygote SS :
Représentée par la drépanocytose, elle correspond à la forme sévère de la maladie où chacun des parents transmet un allèle muté βS résultant ainsi en un phénotype HbS/HbS ou encore HbSS.
7
Forme SC :L’allèle βC, résulte d’une mutation ponctuelle entraînant le remplacement de l’acide glutamique par une lysine sur le sixième codon du gène β-globine, soit au même endroit que la mutation βS. Le patient est hétérozygote pour l’HbS et hétérozygote pour l’HbC et donc son phénotype est HbS/HbC [22]. Ceci se manifeste par une pathologie drépanocytaire de sévérité moyenne à l’instar des formes à trait HbS et HbC séparément et qui sont de sévérité moindre. En effet, l’association de trait HbC augmente la déshydratation des GR et favorise la polymérisation, augmentant ainsi la sévérité de la maladie [23].
Forme Sβ-thalassémie :Elle résulte de l’association du gène βS et d’un allèle β-thalassémique. Le patient est hétérozygote pour l’HbS et hétérozygote pour la mutation de β-thalassémie. Il existe 2 types d’allèles β-thalassémiques : l’allèle β0-thalassémique avec absence totale de synthèse résiduelle de chaîne β et l’allèle β+-thalassémique avec une synthèse partielle de chaîne β [24,25]. Les patients ont alors un phénotype clinique moins sévère du fait de la synthèse partielle d’HbA.
Autres :
L’HbS-DPunjad, l’HbS-Antilles, l’HbSO-Arab sont assez rares et correspondent à une forme moyenne à sévère du syndrome drépanocytaire [26].
8
II.
Historique
Dans la littérature occidentale, la première description de la drépanocytose a été faite par le Dr. James B. Herrick en 1910, à l’occasion de la découverte d’une forme particulière d'anémie caractérisée par des globules rouges en "faucille" chez l'un de ses patients [27]. Plusieurs cas ont été rapportés par la suite d’où l’idée du Dr. Vernon Mason d’attribuer le nom de ‘Sickle cell anemia’ à cette symptomatique en 1922 [28].
Plusieurs études ont pris suite, démontrant une forme arrondie spécifique d’un GR normal que prenaient les GR en forme de faucille une fois exposés à l’air libre. Ceci a permis de mettre en évidence la relation entre la falciformation de ces GR et la basse pression d’oxygène qui fut conclue par Hahn et Gillepsie en 1927 [29].
Ce n’est qu’en 1940 que Sherman nota une biréfringence des globules rouges désoxygénés, suggérant l’effet du manque d'oxygène dans l'altération de la structure de l'hémoglobine. De plus il a démontré l’existence de ces processus de falciformation in vivo et leur déroulement majoritairement dans le sang veineux [30].
Par la suite, le Dr. Janet Watson, hématologue pédiatrique à New York, a suggéré en 1948 le rôle protecteur de l'hémoglobine fœtale dans la prévention de la polymérisation à la suite de l’absence d’observation de l’aspect de globule rouge falciform dans le sang des nouveaux nés [31].
Suite aux applications de la technique d'électrophorèse protéique, le Dr. Linus Pauling et le Dr. Harvey Itano ont montré en 1950 que l'hémoglobine des patients atteints de drépanocytose était anormale et pouvait donc être la cause de la maladie et c’est ainsi que fut démontrée que la drépanocytose est le premier trouble dû à une protéine anormale et donc le premier exemple de maladie moléculaire [32,33]. C’est au cours de la même année que l'hérédité autosomique récessive de la maladie a été élucidée [22,34].
9
En 1956, le Dr. Vernon Ingram et le Dr. Hunt ont permis de mettre en évidence grâce à des méthodes plus sensibles que la principale différence entre l’hémoglobine normale A (HbA) et l’hémoglobine S (HbS) réside dans le fait que la seconde possède une charge positive plus élevée que celle de l’HbA. Ceci fut secondairement attribué à une différence de nature peptidique dont la localisation sur le chromosome 11 a été finalement démontrée en 1978 par le Dr. Deisseroth [35-37].
En 1984, un premier cas de guérison de la maladie a eu lieu au cours d’une greffe de moelle osseuse sur un enfant drépanocytaire atteint d’une leucémie aiguë. La guérison fut un événement secondaire qui a par la suite établi l’importance de transplantation dans le traitement de la drépanocytose [38].
10
III. Epidémiologie
1. Transmission génétique :
Lorsque les deux chromosomes sont porteurs du gène (transmis par la mère et par le père), la maladie est dite homozygote, le porteur est donc malade.
On distingue ainsi 3 génotypes : - AA = homozygote normal, - AS = hétérozygote porteur sain,
- SS = homozygote drépanocytaire malade,
Pour qu'un enfant soit malade, il faut que les deux parents soient transmetteurs, c'est-à-dire porteurs du gène de la drépanocytose.
Si l'un des parents souffre de drépanocytose et l'autre de trait drépanocytaire, l'enfant a 50% de chances d'avoir la drépanocytose et 50% de chances d'avoir le trait drépanocytaire.
Lorsque les deux parents ont le trait drépanocytaire, l'enfant a 25% de drépanocytose, 25% n'ont pas d'allèles drépanocytaires et 50% ont la condition hétérozygote [39].
11
2. Répartition géographique :
La répartition géographique de la drépanocytose présente des similarités de localisation avec le paludisme (pathologie due à l’infection par le parasite Plasmodium falciparum). En effet, jusqu'à la moitié du XXième siècle, la drépanocytose se cantonnait essentiellement aux zones du paludisme notamment les régions d'Afrique sub-saharienne, l’Arabie Saoudite et l'Inde, ainsi qu’aux zones ayant connues un afflux d’esclaves africains durant la traite des noirs (la Caraïbe, certaines régions de l'Amérique du Nord, Centrale et du Sud ainsi que le Moyen Orient et l'Afrique du Nord).
Ce n’est que par la suite avec l’augmentation des flux migratoires en direction des zones industrialisées que la dissémination de l’HbS a touché une grande partie du globe [41].
3. Prévalence de la drépanocytose :
La drépanocytose représente la pathologie génétique la plus répandue dans le monde.
Toutefois l’estimation du nombre de personnes réellement touchées dans le monde est difficile en raison de l’absence de données fiables dans la plupart des pays.
De récentes estimations ont démontrées qu’environ 5,4 millions de personnes seraient porteuses de l’allèle S et environ 312 000 nouveau-nés seraient atteints de drépanocytose dans le monde [42].
Dans notre contexte marocain, l’épidémiologie des hémoglobinopathies reste inconnue. Cependant l’OMS estime le taux des porteurs au Maroc à 6,5%, laissant ainsi supposer l’existence de 30 000 cas de formes majeures de thalassémie et drépanocytose au Maroc [16].
4. Drépanocytose et paludisme :
Des études ont permis de mettre en évidence la faible présence de parasites de paludisme dans les échantillons sanguins issus des porteurs du trait drépanocytaire pour conclure ensuite à l’avantage sélectif des hétérozygotes et donc le rôle protecteur de l'hémoglobine S vis à vis du
12
Ceci pourrait être expliqué par la présence d’HbS qui, chez les porteurs de traits drépanocytaire, est responsable de la polymérisation rapide des GR infectés par rapport à ceux non infectés qui semblerait provoquer la mort des parasites [45] ou leur destruction par le système immunitaire inné [46-48].
13
IV.
Physiopathologie
1. Rappels : Hémoglobine normale :
1.1 Fonctions :
L’hémoglobine (Hb) assure comme principale fonction le transport. En effet, elle est chargée, en plus du transport de l’oxygène (O2), du transport du monoxyde d'azote (NO) qui a pour action le relâchement des parois capillaires et par conséquent la vasodilatation et l'entrée de l’O2 vers les cellules ; D’autre part l'hémoglobine participe aussi au transport du gaz carbonique (CO2) des tissus aux poumons, celui-ci étant fixé sur des groupements aminés latéraux (carbhémoglobine ou carbaminohémoglobine) et non sur le fer comme c’est le cas pour l'oxygène [49].
1.2 Structure moléculaire :
L’hémoglobine est constituée de quatre chaînes de globine, identiques deux à deux (dénommées α et β pour l'hémoglobine A (α2β2)) et auxquelles sont ancrées quatre molécules d'hème.
La globine est un ensemble de quatre chaînes polypeptidiques de 141 acides aminés pour la chaîne α et 146 pour la chaîne β. La structure tertiaire de chaque chaîne organise la ‘poche de l'hème’ dans laquelle s'implante une molécule d'hème. Cette dernière est une molécule plane de porphyrine ayant une structure tétrapyrrolique avec, au centre, un atome de fer fixé sur quatre azotes des noyaux pyrrole. L'atome de fer garde donc deux valences libres : une pour fixer l'O2 et l'autre pour ancrer l'hème à la globine via une histidine.
Les quatre sous-unités de l'hémoglobine (une chaîne de globine et un hème) sont fixées les unes aux autres par de nombreux contacts entre acides aminés de chaque molécule de globine. La poche centrale entre les quatre sous-unités permet la fixation du 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG) à l'état désoxygéné. Cette molécule issue de la glycolyse régule l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, avec libération du 2,3-DPG et contraction de la poche centrale au cours de la fixation de l'oxygène sur les molécules d'hème (compétition entre l'oxygène et le 2,3-DPG) [49].
14
Figure 4 : Schéma d’une molécule d’hémoglobine [50].
L'hème résulte de l'incorporation du fer dans la protoporphyrine III. Sa synthèse est effectuée dans les mitochondries des érythroblastes à partir de la glycine et de l'acide succinique, les constituants de base pour la synthèse de porphyrines.
L'hème stimule la synthèse des chaînes de globine par des gènes localisés sur les chromosomes 16 (locus α comprenant le gène ζ et deux gènes α identiques) et 11 (locus non-α comprenant les gènes ε, γ, δ et β dans cet ordre, avec deux gènes γ non identiques).
Il existe une synchronisation de la synthèse des chaînes α et non-α, ainsi qu'une certaine coordination dans l'expression des gènes non-α (γ, δ et β). En effet, la diminution d'activité de l'un d'eux, par exemple dans les β-thalassémies, est généralement associée à une augmentation de l'activité de l'une ou des deux autres [49].
15
Figure 5 : Organisation chromosomique des clusters des globines α et β [22].
La constitution de l'hémoglobine varie en fonction de l'âge.
Chez l'embryon, on retrouve les hémoglobines Gowers (ζ2ε2 et α2ε2) et Portland (ζ2γ2). Chez le fœtus, l'hémoglobine fœtale est prédominante (hémoglobine F : α2γ2) avec une affinité et une capacité de fixation très importantes pour l’oxygène, même supérieure à celle de l’HbA. Par ailleurs, l’HbF est très importante pour les fœtus drépanocytaires car elle permet un développement in utéro indépendant des altérations induites par la présence d’HbS. De plus, la persistance de l’HbF à l'âge adulte confère aux patients drépanocytaires un phénotype beaucoup moins sévère de la pathologie [49].
A partir de l’âge de six mois, seulement quelques traces de l’HbF persistent, pendant que domine l’hémoglobine A (a2β2) et A2 (α2δ2) a 98% et 2-3% respectivement. Par ailleurs, il existe des constituants minoritaires, dont l'hémoglobine A1c (HbA1c) qui correspond à l'hémoglobine glycosylée et dont le taux augmente au cours du diabète [49].
En effet, c’est au niveau de l’hémoglobine A que siège la mutation de la protéine β-globine responsable de la drépanocytose.
16
2. Polymérisation / Falciformation :
Le phénomène de falciformation des GR est la conséquence de la polymérisation de l’HbS, principal événement pathogène de la drépanocytose.
Dans des conditions de normoxies, la molécule d’HbS a un comportement similaire à celui de l’HbA. Cependant dans des conditions hypoxiques, surtout au niveau des veinules post capillaires de la microcirculation, la présence de la valine hydrophobe a pour conséquence la diminution de la solubilité de la protéine [51].
2.1 Structure du polymère :
La polymérisation s’initie dans des conditions de baisse de la pression partielle en O2 lorsque l’HbS est sous sa forme de désoxyhémoglobine S [30].
En effet, la désoxygénation favorise les changements de conformation qui exposent le codon de la valine à l'environnement aqueux, celui-ci étant hydrophobe va se lier automatiquement à d’autres acides aminés hydrophobes telles que l’alanine, la phénylalanine ou la leucine appartenant à une molécule d’HbS adjacente induisant ainsi la polymérisation des molécules d'HbS en longs brins déformant la membrane du GR [52,53]. Ce phénomène est responsable de la formation d’un réseau hélicoïdal dense sous forme de gel fait de fibres dont chacune est composée de quatorze brins.
17
Figure 6 : Schéma de la polymérisation de l’HbS [54].
2.2 Cinétique de polymérisation :
Ce phénomène de polymérisation se réalise selon une cinétique bien définie. En effet, il existe un temps de latence, entre le moment où l’HbS se retrouve en condition de désoxygénation totale et la formation des fibres [55]. Ce délai de polymérisation appelé ‘delay time’ [56,57] est variable d’un patient à l’autre et est dépendant de la concentration initiale en HbS, HbA, HbF [56,58,59] ainsi que de la saturation partielle en oxygène [60].
De plus, il a été démontré in vitro que la cinétique de polymérisation de l’HbS était dépendante du pH [61], de la température [62] et de la concentration intracellulaire du 2,3 DPG [63].
Cette relation entre le temps de latence et les conditions de solution pourrait être expliquée par un mécanisme en deux temps [64] :
Il se produit initialement une nucléation homogène au cours de laquelle un nombre critique de molécules doit être assemblé pour que le processus conduisant à la formation d’un noyau débute [60]. L’ajout de molécules d’HbS à ce noyau produit un monomère peu stable jusqu’à la formation d’un noyau plus gros et plus stable appelé ‘noyau critique’. Ce processus dépend
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principalement de la concentration en HbS [65]. C’est à partir de là que la polymérisation s’accélère.
Par la suite, il se produit une nucléation dite hétérogène à partir des premiers corpuscules existants [55] et qui consistera à l’élongation des fibres et à la formation de branchement de fibres secondaires sur les fibres préexistantes grâce à l’apparition de points de contact [66]. Ce processus auto-catalytique nécessite un temps de latence [65].
La dépolymérisation en contraste est rapide et sans délai [57].
Figure 7 : Mécanismes de la nucléation [67].
Les polymérisations qui vont succéder à ce premier évènement seront plus rapide et auront un temps de latence plus court en raison de la persistance lors de la réoxygénation du GR dans la circulation pulmonaire de résidus de polymères. Ceci est justifié par la dépolymérisation incomplète [64].
De plus, les cycles répétés d’oxygénation/désoxygénation conduisent à la formation de drépanocytes à dommages membranaires irréparables et donc irréversiblement falciformés. Ainsi, les fibres ne peuvent plus se dépolymériser même en cas de réoxygénation.
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3. Déshydratation érythrocytaire :
La déshydratation érythrocytaire consiste en une fuite de liquide vers le compartiment extracellulaire et représente l’un des facteurs initiant la polymérisation.
En effet, la polymérisation de l’HbS provoque des altérations membranaires et engendre une perméabilisation non sélective accrue aux cations (notamment au Ca2+). Ceci est par la suite responsable de l’activation de canaux de K+/Ca2+ (canal Gardos) et de l’activation d’un cercle vicieux à l’origine de l’augmentation de la concentration d’HbS intra-érythrocytaire et donc la diminution du délai de polymérisation [68-73].
Cette déshydratation est activée par plusieurs mécanismes (combinés ou non) :
Les canaux Gardos sont normalement impliqués dans la prévention de la lyse colloïdo-osmotique pendant l'activation transitoire du complément sur la surface des érythrocytes normaux [74] ainsi qu’en cas d’exposition à un stress mécanique [75]. Au cours de la drépanocytose ce même mécanisme est activé par l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ libre en cas de désoxygénation conduisant ainsi à une perte importante de K+ accompagnée d’un mouvement de Cl- et d’eau [76].
D’autres facteurs peuvent modifier l'affinité pour le Ca2+ intracellulaire et activer le canal Gardos tel que les cytokines, l’Interleukine 10 (l'IL-10), le facteur d'activation plaquettaire (FAP), l'endothéline-1 (ET-1) [77] ainsi que le stress oxydatif. Par ailleurs, l’activation de ce canal est responsable de la formation de la fraction la plus dense des globules rouges matures [78,79].
Cette activation des canaux Gardos induit aussi une acidification du pH qui va à son tour activer les co-transporteurs K+/Cl- et augmenter l’efflux de potassium responsable de la déshydratation cellulaire [80]. D’autres facteurs interviennent aussi dans cette activation de co-transporteur dont le stress oxydatif érythrocytaire et l’âge cellulaire qui est un facteur déterminant important de cette activité puisqu’il est très actif dans le réticulocyte et beaucoup moins dans l’érythrocyte mature [81,82]. D’autre part, il a été démontré que le contenu érythrocytaire en mg2+ a un effet modulateur de cette activité puisque son augmentation
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dessus des niveaux physiologiques produit une diminution marquée de l'activité du K-Cl cotransport [70,83].
D’autres canaux sont aussi impliqués dont la pompe Na+/K+ et par conséquent le flux Na+ et de K+. En effet, une perméabilité anormale de Na+ et K+ dans les cellules drépanocytaires désoxygénées a été démontrée entraînant la perte de K+ en échange d’un gain de Na+ [84-86] qui à son tour sera accompagnée d’une entrée accrue de Ca2+ [87] favorisant également la déshydratation.
L’ensemble des phénomènes sus cités aura pour conséquence la formation de cellules denses capables d’obstruer mécaniquement les petits vaisseaux sanguins.
4. Formation de cellules denses :
Suite à ce processus de déshydratation, le sang des patients drépanocytaires va contenir des GR de densité variable et caractérisé par des différences de concentrations corpusculaires moyennes en hémoglobine (CCMH) [88].
Initialement la formation de ces cellules est réversible et liée à la polymérisation de l‘Hb mais suite à plusieurs processus d’oxygénation/désoxygénation, celles-ci deviennent non seulement rigides mais aussi irréversibles et sont donc appelées : cellules denses irréversibles. Le pourcentage de ces dernières, quand élevé, joue un rôle important dans certaines complications de la drépanocytose du fait de l’hémolyse dont elles sont sujettes. En effet, la déformabilité reste très faible quel que soit l’état d’oxygénation d’hémoglobine [72,89,90,91]. Par ailleurs ce même déficit de déformabilité ne permet pas la création de suffisamment de surface de contact avec l’endothélium et donc contribue au faible pouvoir adhésif de ces mêmes cellules, surtout quand comparé à celui des GR falciformes [73]. Ceci dit, les crises vaso-occlusives pourraient être expliquées dans un premier temps par la faible déformabilité de ces cellules, surtout dans les zones à grande concentration de GR SS déformables et qui sont adhérents à l’endothélium [72,92,93].
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Figure 8 : Comparai son entre l’HbA normale et l’HbS drépanocytaire [94].
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5. Altérations membranaires et hémolyse :
Au terme de l’érythropoïèse, les érythroblastes perdent leur noyau (énucléation) et deviennent des érythrocytes de forme biconcave, ce qui leurs confèrent une déformabilité et une capacité de traverser des capillaires dont le diamètre est inférieur au leurs [49].