Première partie : drépanocytose maladie
6. Nouveaux traitements :
5. L-glutamine :
En juillet 2017, la L-glutamine est devenue le premier nouveau médicament oral approuvé par la FDA pour traiter les personnes atteintes de drépanocytose depuis presque 20 ans [269] et réduire les complications aiguës chez les patients adultes et pédiatriques de 5 ans et plus [271].
C’est un acide aminé et un précurseur connu de la synthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) [269] qui agit comme antioxydant [271]. En effet, des niveaux accrus de NAD+ aident à prévenir les dommages oxydatifs, diminuant ainsi l'hémolyse et l'occlusion vasculaire [269]. De plus, la glutamine semble également réduire l'adhésion des GR falciformés aux cellules endothéliales [271]. Des études ont aussi démontré que la supplémentation en L-glutamine réduisait le nombre moyen et la durée de l'hospitalisation, associées à un délai médian plus long avant la première crise douloureuse aiguë, et réduit également l’incidence du syndrome thoracique aigu [273].
6. Nouveaux traitements :
Les nouveaux traitements ciblent les voies physiopathologiques spécifiques et comprennent l'interruption de la vaso-occlusion en réduisant l'adhésion cellulaire, l'inflammation, ou l’hypercoagulabilité en plus de la prophylaxie contre la vaso-occlusion en modifiant l'hydratation cellulaire, la coagulation, l'hémolyse, l'oxydation, ou activation plaquettaire. Ils contribuent aussi à la prévention de l'infection par la polymérisation HbS intracellulaire par induction HbF ou stabilisation de l'hémoglobine [26].
6.1- Inhibition de la polymérisation de l'hémoglobine S :
Le Voxelotor, anciennement appelé GBT440 est un modificateur allostérique de l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène qui, lorsqu'il est lié à l'hémoglobine S, inhibe la polymérisation et la falciformation des globules rouges. Administré par voie orale, il est associé à une augmentation des taux d’hémoglobine et une amélioration les marqueurs d’hémolyse [127].
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6.2- Induction de l'hémoglobine fœtale :
L’IMR-687 est un inhibiteur de phosphodiestérase 9 puissant, spécifique et hautement sélectif, qui augmente le taux de GMPc et stimule la production d'hémoglobine fœtale par un mécanisme différent et peut être un complément à l'HU, améliorant les résultats sans toxicité supplémentaire. Dans les études précliniques, l'IMR-687 a également démontré une réduction de l'adhésion des globules blancs à l'endothélium [127].
6.3- Inhibition de l'adhésion cellulaire :
Les agents qui réduisent l'adhésion des cellules à l'endothélium pourraient constituer une approche future importante pour réduire la vaso-occlusion, les plus connus sont :
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Le crizanlizumab (SelG1) est un anticorps monoclonal humanisé qui inhibe les molécules d'adhésion endothéliales (VCAM-1 et ICAM-1) et abroge la vaso-occlusion induite par l'hypoxie en bloquant la sélectine-P. L'administration intraveineuse mensuelle chez les adultes a été bien tolérée et a démontré une diminution proportionnelle à la dose de la fréquence des épisodes vaso-occlusifs et un délai avant le premier épisode vaso-occlusif par rapport au placebo.-
Le rivipansel (GMI-1070) est une molécule glycomimétique synthétique inhibitrice de la pansélectine mais avec la plus grande activité contre la sélectine E conçue pour empêcher l'adhésion entre les globules rouges et les monocytes et neutrophiles en circulation entraînant une amélioration du flux sanguin microcirculatoire et une réduction des CVO [279].-
Les antagonistes des récepteurs de la vitronectine (αvβ3) ont démontré qu'ils inhibent l'adhésion des globules rouges falciformés à l'endothélium vasculaire dans des études in vitro et ex vivo, et le potentiel des immunoglobulines administrées par voie intraveineuse pour améliorer la circulation sanguine et la survie des souris drépanocytaires a été démontré.-
Les antagonistes de l'intégrine plaquettaire αIIbβ3, comme l'abciximab, pourraient également être utiles pour diminuer la participation des plaquettes aux agrégats hétérocellulaires et la propagation de l'inflammation [127].65
6.4- Restauration de l'oxyde nitrique biodisponible :
- L’olinciguat est un agent expérimental oral qui se lie à la guanylate cyclase soluble et la stimule, et peut ainsi rétablir la biodisponibilité de l'oxyde nitrique pour améliorer la circulation sanguine et peut-être prévenir l'hémolyse des globules rouges falciformées. - La L-arginine administrée par voie orale peut augmenter la disponibilité du substrat pour
la production de NO, elle diminue également la pression pulmonaire artérielle dans la drépanocytose, améliore les ulcères de jambe et contribue au contrôle de la douleur dans la drépanocytose. Par ailleurs, il a été signalé que l'administration concomitante de la L-arginine et d'HU augmentait les taux de nitrate, ce qui suggère que la L-L-arginine est une molécule adjuvante dans le traitement de la drépanocytose [273].
- L'utilisation des statines pour améliorer la circulation sanguine dépendante du NO et supprimer l'expression des molécules d'adhésion a été suggérée, tout comme le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 qui amplifie la réponse du NO dans le muscle vasculaire lisse en inhibant l'hydrolyse du second messager (le GMPc). Cet agent a déjà été utilisé dans des essais cliniques pour le traitement de l'hypertension pulmonaire chez des personnes atteintes de drépanocytose, mais pourrait également être efficace pour réduire les processus vaso occlusifs. Cependant, dans les essais cliniques, le sildénafil n'a pas été jugé efficace à augmenter les taux d'HbF chez les patients atteints de drépanocytose [127].
6.5-Autres :
- Des médicaments sont connus pour réduire le stress oxydatif, comme l'inhibiteur de la xanthine oxydase, l'allopurinol et la supplémentation en zinc, qui peuvent s'avérer utiles pour diminuer la consommation intravasculaire de NO et diminuer l'inflammation.
- Des agents qui réduisent la densité des érythrocytes et la déshydratation sont également en cours de développement, notamment le pidolate de magnésium qui augmente la Mg2+ érythrocytaire, les inhibiteurs du canal Gardos tel le clotrizamole et les inhibiteurs de la conductance Cl-, et qui peuvent tous être utiles pour diminuer les effets indésirables de la formation irréversible des cellules falciformées [280].
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