L’efficacité antalgique de l’aspirine est plus importante sur les douleurs de faible à moyenne intensité associées à des traumatismes ou des processus inflammatoires. Elle est moindre en ce qui concerne les douleurs viscérales.
L’effet analgésique de l’aspirine s’exerce au niveau périphérique et central. L’action analgésique périphérique directe de l’aspirine a été la première à être démontrée et semble être prédominante. Elle nécessite des doses
de 5 à 10 mg/kg (soit entre 350 à 700mg/j pour un adulte de 70Kg). Elle s’exerce par le blocage de la synthèse de prostaglandines qui sensibilisent les terminaisons nerveuses aux stimuli nociceptifs mécaniques ou chimiques (bradykinine, histamine). Cette sensibilisation serait le résultat de l’abaissement du seuil de stimulation des nocicepteurs des fibres C [123-131].
L’action centrale de l’aspirine ne s’accompagne d’aucun effet secondaire sensoriel, moteur ou du système nerveux autonome. Le site et le mode d’action restent controversés; l’hypothèse d’une inhibition de la production de prostaglandines au niveau du système nerveux central est la plus communément acceptée [123-131-132].
b/ Effet antipyrétique :
La régulation de la température corporelle résulte d’un équilibre entre la production et la perte de chaleur. L’intégration de ces données est réalisée au niveau hypothalamique.
La fièvre est la conséquence de la libération d’un facteur pyrogène dans la circulation systémique, qui atteint le système nerveux central et stimule l’aire hypothalamique pré-optique.
Certaines prostaglandines, en particulier la PG E2, sont synthétisées lors de l’administration de certains pyrogènes, et leur administration parentérale induit l’apparition de la fièvre. L’aspirine diminue la fièvre produite par l’administration de pyrogènes, mais pas celle induite par l’administration de prostaglandines, ce qui suggère que son activité antipyrétique s’exerce par le blocage de la synthèse des prostaglandines.
c/ Effet anti-inflammatoire :
En dépit d’une activité anti-inflammatoire connue et utilisée depuis la synthèse de la molécule, le mécanisme d’action est loin d’être totalement précisé en raison de la complexité des phénomènes mis en jeu lors des processus inflammatoires.
Du fait de sa demi-vie courte, l’action anti-inflammatoire est due par le métabolite de l’aspirine ; le salicylate. Des doses d’aspirine supérieures à 10mg/kg atteignant en règle 50 à 100 mg/j sont nécessaires (soit un maximum de 7g/j). L’hypothèse la plus communément admise est celle de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, en particulier par l’intermédiaire de la COX-2. Cette dernière est synthétisée dans les macrophages et les autres cellules inflammatoires après stimulation par des lipo-polysaccharides, l’interleukine-1 et d’autres cytokines.
« Vane et al ». ont démontré que les effets anti-inflammatoires de l’aspirine sont corrélés à leur activité anti-cyclo-oxygénase [133]. D’autres mécanismes d’action détaillés par « Vergne et al » [134] ont aussi été proposés, notamment l’interférence avec le métabolisme cellulaire, la libération de médiateurs de l’inflammation, le transfert transmembranaire de sodium et potassium, la stabilisation des lysosomes [123].
Enfin, « Wang » a proposé en 1998 l’hypothèse de la chélation des ions calcium comme mode d’action de l’aspirine [130].
d/ Effets sur la coagulation :
L’aspirine intervient dans l’hémostase à plusieurs niveaux [122]. L’action essentielle est une inhibition de la production de thromboxane A2 par les plaquettes, par l’intermédiaire du blocage de la COX-1 plaquettaire, qui est irréversible par absence de possibilité de synthèse de nouvelles cyclo-oxygénase. Celle-ci intervient pour des posologies d’aspirine comprises entre 50 et 325 mg/j. Il en résulte une diminution de l’agrégation plaquettaire et un effet relaxant vasculaire.
Il existe également une inhibition de la production par les cellules endothéliales de prostacycline ou PG I2, puissant antiagrégant endogène, ayant non seulement la capacité d’inhiber l’agrégation plaquettaire, mais aussi de disperser des agrégats déjà formés. Son action est brève, inférieure à 30 minutes in vivo. I1 n’a cependant pas été établi que l’interruption de la
synthèse de la prostacycline soit un stimulus suffisant pour induire l’initiation de phénomènes thrombotiques.
D’autres mécanismes d’actions ont été évoqués, telles, l’inhibition dose dépendante des fonctions d’adhésion plaquettaires, l’augmentation de la fibrinolyse (par acétylation de résidus de fibrinogène à des posologies supérieures à 1200 mg/j), l’inactivation de la coagulation plasmatique par un effet anti-vitamine K (ne se manifestant pas pour des doses de 1500 mg/j) ou une inhibition de la formation de thrombine (pour des posologies de 300 et 500mg) …Etc.
Certains points restent encore à approfondir, telles la posologie minimale efficace ou l’importance relative des modifications de la synthèse du thromboxane A2 par rapport à celle de la prostacycline.
Des posologies de 75, 325, 650 et 1300 mg réduisent dans les mêmes proportions le risque d’infarctus du myocarde et de décès chez des patients angineux en phase aigue [135]. Une dose de 75 mg/j permet d’obtenir les mêmes résultats chez des angineux en phase chronique [136]. Ce bénéfice est retrouvé pour des doses comprises entre 75 et 325 mg/j chez des patients aux antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral constitué ou transitoire mais aussi pour des patients présentant une artérite des membres inférieurs, une arythmie complète par fibrillation auriculaire, un diabète ou bénéficiant d’explorations ou de prothèses vasculaires. Le bénéfice n’est, en revanche, pas significatif pour les sujets à faible risque thromboembolique [122-137].
Des doses plus faibles (30 mg/j) ont prouvé leur efficacité dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux [138]. L’effet dose dépendant des complications digestives [139-140], conduit à proposer des posologies de 75 à 300 mg dans cette indication.
L’aspirine aurait un potentiel thrombogène prouvé expérimentalement pour des doses de 200 mg/kg/j, posologies largement supérieures à celles nécessaires pour inhiber la synthèse de la prostacycline. Ceci suggère que ce n’est pas l’inhibition de la synthèse de prostacycline qui est thrombogène lors de l’administration de très fortes doses d’aspirine.
Enfin, lors des essais cliniques, l’aspirine a démontré une activité antithrombotique à des doses inhibant la synthèse de prostacycline. Il semblerait que la prise unique quotidienne d’aspirine n’inhibe pas de façon significative la synthèse de prostacycline, du fait d’un intervalle libre suffisamment long pour permettre une récupération de l’activité COX-1 endothéliale et de l’induction d’une synthèse de COX-2 en réponse à l’activation plaquettaire [141], par opposition à l’action inhibitrice de la synthèse de COX-1 qui est saturable et bien définie, les mécanismes avancés pour expliquer les effets non médiés par les prostaglandines sont dose dépendants et incomplètement élucidés.
e/ Aspirine et fonction endothéliale au cours de l’athérosclérose :
L’aspirine administrée par voie veineuse à des patients athéromateux améliore la réponse vasodilatatrice à l’acétylcholine [142]. Cet effet pourrait être
médié soit par l’inhibition d’une prostaglandine vasoconstrictive, dépendante de la cyclo-oxygénase, soit par l’inhibition de la production d’anions superoxydes.
Des études animales ont démontré qu’il existe une production d’anions dépendante de la cyclo-oxygénase. Ces anions ont la capacité de dégrader le NO, qui est un puissant vasodilatateur.
L’inhibition de la production d’anions superoxydes par l’aspirine pourrait améliorer la disponibilité endothéliale de NO [143].
6/ Effets indésirables :
a/ Risque hémorragique :
L’aspirine à elle seule n’entraîne pas d’hémorragies. Son effet antiagrégant plaquettaire ne peut être séparé de son action antithrombotique. Le risque relatif de saignement ou d’accident thrombotique doit être évalue chez chaque patient.
Le problème se pose en postopératoire pour les accidents cérébraux hémorragiques et les saignements d’origine digestive. L’hypertension a souvent été considérée comme une contre-indication à l’aspirine dans la crainte d’un risque d’accident hémorragique cérébral plus important que le bénéfice secondaire à la prévention des accidents cardiovasculaires.
Elle peut se manifester par un œdème de Quincke, une urticaire, des manifestations asthmatiformes, voir des accidents anaphylactiques.
L’hypersensibilité à l’aspirine touche le plus souvent la femme d’âge moyen, aux antécédents d’asthme, de polypes nasaux ou d’atopie [144-145].
Elle est souvent associée à une hypersensibilité aux colorants alimentaires telle la tartrazine et à d’autres AINS. Il semblerait que le pourcentage de réactions croisées avec d’autres AINS soit proportionnel au degré auquel ceux-ci inhibent la cyclo-oxygénase [145-146]. Des patients prenant sans problème de faibles doses d’aspirine pourraient présenter des symptômes lors de prises de posologies plus élevées [147]. Le mécanisme de l’hypersensibilité n’est pas encore clairement élucidé. La COX-2 serait exprimée quatre fois plus par les mastocytes et 2,5 fois plus par les éosinophiles présents dans la muqueuse bronchique [148]. D’autres auteurs insistent sur le rôle des leucotriènes, et en particulier
des cys-leucotriènes [149].
c/ Effets hépatiques :
L’aspirine peut, dans de rares cas, être responsable d’hépatites cytolytiques, apparaissant dans un délai de une semaine à cinq ans, pour des posologies de type anti-inflammatoire. Elles sont le plus souvent modérées. Le mécanisme est toxique, dose-dépendant et corrélé aux taux sériques de salicylate (le plus souvent supérieur à 200 mg/L).
d/ Effets rénaux :
Le cortex rénal des sujets normaux produit de la PG E2 et de la PG I2, alors que la médullaire sécrète essentiellement de la PG E2. Ces deux prostaglandines sont de puissants vasodilatateurs et la PG E2 inhibe la réabsorption du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henle. L’action rénale de ces prostaglandines est importante, surtout lors d’états pathologiques avec hypovolémie relative telles l’insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose, les déshydratations, l’insuffisance rénale ou la prise de diurétiques. Comme pour tous les AINS, l’effet délétère potentiel sur la fonction rénale ne survient que dans ces situations à risque, notamment chez le sujet âgé [151].
e/ Toxicité gastrique (cf. chapitre 8):
Comme tous les autres AINS, elle est due au blocage de la COX-1 gastrique quand l’aspirine est utilisée à posologie anti-inflammatoire. Il se manifeste par des ulcérations ou ulcères, peut même se compliquer en perforation.
Utilisé à faible dose et de manière intermittente pour un effet antithrombotique, la toxicité gastrique de l’aspirine devienne beaucoup moins importante mais pas absente (Cf. chapitre2).
Il a été décrit en 1963 aux Etats-Unis [151]. Il associe une encéphalopathie et une dégénérescence graisseuse du foie survenant principalement chez les enfants au décours d’une infection virale traitée par aspirine. Un lien épidémiologique fort a été établi entre sa survenue et la prise d’aspirine aux Etats-Unis, conforté par sa faible fréquence de survenue au Royaume-Uni et en Australie, où le paracétamol est le traitement antipyrétique de choix chez l’enfant. De plus, la restriction de l’usage de l’aspirine chez les enfants aux Etats-Unis a été accompagnée d’une diminution de la fréquence de survenue de ce syndrome [40].
7/ Conclusion :
L’aspirine est le premier AINS utilisé en thérapeutique, c’est aussi l’un des AINS le mieux connu. Utilisée depuis plus de cent mais qui n’a pas dévoilé tous ses potentiels.
Dernièrement, l’aspirine a été retiré d’usage pédiatrique en France à cause du syndrome de Reyes, mais actuellement, l’aspirine regain son intérêt thérapeutique, il est surtout utilisé pour son action antithrombotique pour réduire le risque d’infarctus du myocarde et de décès chez des patients angineux en phase aigue ou chronique.
Chapitre 5 :
Les AINS
non sélectifs
de la COX
1/ Les pyrazolés : Phénylbutazone
[153].Ce groupe d’AINS est, après l’aspirine, le plus anciennement connu et utilisé, la phénylbutazone a été introduite en thérapeutique en 1946. Mais en raison des accidents très sévères (notamment sanguin: agranulocytose, aplasie médullaires) observés lors de leur emploi, des mesures très limitatives ont été prise à leur égard.
Il ne subsiste au Maroc qu’un seul représentant, Phénylbutazone BUTAZOLIDINE® des laboratoires NOVARTIS et dont il a été prévu le retirement du marché (Déjà retiré du marché français).
Pharmacocinétique :
La résorption digestive est rapide et complète, per os aussi bien qu’en suppositoire, la forme suppositoire ne réduit pas les inconvénients gastriques, mais permet une action retardée : utilisée en rhumatologie, une prise le soir au coucher, permet d’atteindre un maximum d’action le matin au lever, moment de la journée qui est le plus pénible pour le patient.
Le transport sanguin s’effectue avec un fort pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques (98%), ce qui peut causer des accidents très graves avec les anti-vitamines K.
Actions pharmacologiques :
Le spectre d’action de la phénylbutazone est très similaire à celui de l’aspirine : - Action antipyrétique,
- Action anti-inflammatoire puissante surtout pour les inflammations aigues.
- Action uricosurique très efficace par inhibition de la résorption tubulaire de l’acide urique.
- Rétention hydro sodée (caractérise tous les anti-inflammatoires puissants). - Action inductrice enzymatique.
Indications :
Utilisée pour la spondylarthrite ankylosante, traitement de long cours à des posologies de 200 mg/J.
Exceptionnellement, pour un traitement de moins de 7 jours et en raison de 600 mg/J en dose d’attaque pour le traitement des poussées aigues de rhumatisme abarticulaire (épaule), radiculalgie sévère , goutte aigue .
Les effets indésirables :
Ce ne sont pas une exception, mais la règle (10% à 45% des patients):
Troubles digestives et la prescription de gastro protecteur de type topic ne fait que baisser la dose absorbée.
Œdème et rétention hydrosodé, chez le cardiaque et l’hypertendu peut avoir des conséquences graves.
Réactions cutanées : urticaire simple, érythème polymorphe ou un purpura simple, ils sont considérés comme des signes d’alarme, imposant un arrêt du traitement et un contre indication du médicament.
Tuméfaction des glandes salivaires.
Accidents graves : Accident anaphylactique, Syndrome de Lyell, Perforation ou hémorragies digestives.
Accident sanguin : Trouble de l’hémostase, neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique de pronostic toujours très grave, car le plus souvent irréversible : une chute du nombre de leucocyte dans la NFS doit faire immédiatement arrête le traitement.
Toxicité hépatique : Risque de survenue d’hépatite cytotoxique d’où le contrôle des ALAT et ASAT au cours du traitement, mais aussi en cas de réitération du traitement.
Toxicité rénal : Possibilité de la survenue de syndrome néphrotique ou même d’un nécrose néphrotique (avec toujours une réduction de la filtration glomérulaire).
Poussée hypertensive.
Divers : Hypothyroïdie et goitre, altération chromosomique.
Interactions médicamenteuses :
Elles sont d’ordre pharmacocinétique dues à la compétition pour la fixation sur les protéines plasmatique avec :
Potentialisation extrêmement dangereuse des effets des AVK.
Prolongation de l’action des hypoglycémiants oraux (surtout les arylsulfonylurées)
Soit par induction enzymatique et retard de l’élimination rénale avec comme conséquences :
Renforcement de la toxicité du méthotrexate.
Elévation du taux de lithium chez les patients traités. Diminution de l’efficacité de la digoxine.
2/ Les dérivés Acéto-indoliques
[153]:
Indométacine INDOCID® Sulindac ARTHROCINE® Etodolate LODINE® Kétorolac (commercialisé au USA uniquement)
Le chef de fil est l’indométacine, introduite en thérapeutique en 1963 pour le traitement chronique des maladies rhumatismales. Il présente l’avantage d’avoir une toxicité dose dépendante et donc prévisible.
Pharmacocinétique :
Très bonne résorption digestive, le transport sanguin se fait sous forme fixée à plus de 90%, la concentration thérapeutique efficace est comprise entre 0,5 à 1µg/l, l’élimination se fait dans les urines sous forme de 20% non modifiées. La demi-vie est d’environs 3 heures.
Propriétés pharmacologiques :
Activité anti-inflammatoire : Moins forte que les pyrazolés, mais ils peuvent être prescrit pendant une longue période.
Activité analgésique et antipyrétique : Equivaux celle de l’aspirine, mais ces AINS ne doivent pas être utilisés pour ces seuls indications.
Indications :
L’indométacine est indiqué pour le traitement symptomatique des affections rhumatologiques tenaces et prolongées :
Polyarthrite rhumatoïde.
Poussées inflammatoires aigues abarticulaires de rhumatismes : Epaule
douloureuse, tendinites aigues, arthrose en poussée, arthrites
microcristallines, lombalgies, radiculalgie sévères.
Effets indésirables :
La survenue des effets indésirables des dérivés indoliques est importante (de 35% a 50% des cas):
Troubles neurosensoriels : Nouveauté de cette classe avec : Troubles de vigilance, troubles du sommeil, aggravation d’un état psychiatrique (une épilepsie, un parkinson, un état dépressif).
Troubles ophtalmiques : Atteinte de la macula, hémorragie du vitré, dépôts cornéens.
Accidents rénaux : Néphrite interstitielle ou syndrome néphrotique sont rares en absence d’atteinte antérieure.
Accidents hépatiques : très rares mais sévères si le traitement n’est pas arrêté immédiatement.
Accidents sanguins : présentés surtout par des troubles de l’hémostase. Accidents allergiques : Les éruptions cutanées doivent faire redouter un
syndrome de Lyell et arrêter le traitement.
Accidents digestifs : sont ceux habituels des AINS ; troubles digestifs bénins, ulcérations gastro-intestinales (parfois compliquées en hémorragie ou perforation).
Contre indications :
La femme enceinte ou allaitante. L’enfant
Allergie au produit.
3/ Dérivés de l’acide propionique et de l’acide
butyrique( Dérivés de l’acide Aryl-Carboxylique )
[153].Acide tiaprofénique SURGAM® Flurbiprofène CEBUTID® Aminofène MINALFENE® Ibuprofène BRUFEN® Kétoprofène PROFENID® Naproxène APRANAX®
Cette classe d’AINS est d’efficacité probablement moindre que les précédentes, mais, incontestablement sa tolérance est meilleure. Ceci explique la concurrence existante entre les diverses spécialités de ce groupe. Dans la confusion qui en résulte, il est très difficile de discerner les avantages et inconvénients de chaque produit. L’effet promotionnel vise l’effet antalgique et l’utilisation pédiatrique.
Les indications et les effets indésirables sont ceux des AINS vus précédemment, toutefois, aucun accident sanguin grave n’a était signalé avec les propioniques hormis les troubles de l’hémostase. Les accidents digestifs restent fréquents.
Certaines de ces spécialités ont des présentation « enfants », d’autre non, avec la mention « réserver pour l’adulte », il faut se conformer strictement à cette mise en garde, et porter aussi un grand soin à la posologie.
D’une façon générale, l’administration d’un AINS à l’enfant est motivée souvent par une pathologie ORL : Cette indication n’est pas scientifiquement
établie et il faut souvent souligner le risque grave d’une diffusion de l’infection par l’administration intempestive d’anti-inflammatoires qui n’ont qu’un effet symptomatique, le plus souvent parfaitement injustifié (Exemple : Angine virale)
Trois spécialités à base d’ibuprofène ont été retirées du marché :
IBUALGIC® Retiré en septembre 2003.
ALGIFENE® Retiré du marché en juin 2002. L’ibuprofène sous forme de comprimés à 200 mg.
XANTALFENE® Retiré en Mars 2001.
Elles ont été retirées à cause de problème d’ordre galénique.
4/ Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates
[153].Diclofénac VOLTARENE® Diclofénac+misoprostol ARTOTEC® Acide méfénamique PONSTYL® Acide niflumique NIFLURIL®
Cette classe d’AINS est peu différente des classes précédentes, donnant plutôt d’avantage d’incidents et d’accidents digestifs, mais, il faut en pondérer la fréquence d’observation par la très large diffusion, le diclofénac par exemple est l’AINS le plus vendu en France (en 2001).
5/ Les dérivés de l’acide anthracène-carboxylique
[153]:
Diacérhéine ART 50® ZONDAR®
Un dérivé proche chimiquement à la fois des cétones et des
anthraniliques, possède l’indication : traitement des manifestations
fonctionnelles de l’arthrose.
Cette classe n’est pas considérée comme un AINS : il s’agit du diacétylrhéine, ou diacérhéine. Ce médicament à un effet anti-inflammatoire bénéfique pour l’arthrose car l’effet anti-inflammatoire est retardé et ne se manifeste que 30 à 45 jours après le début du traitement.
La tolérance digestive parait bonne, une diarrhée ou selles molles ont été signalées. Une mélanose colique a été observée. Enfin le produit peut provoquer une coloration rouge des urines.
Chapitre 6 :
Les inhibiteurs
préférentiels de la
Cette classe d’AINS, lorsque elle est apparue sur le marché, laissait présumer quelle serait prometteuse et riche de dérivés nouveaux. Cette classe se
différenciait de ses concurrents par une action inhibitrice préférentielle sur la COX2 , ceci impliquait une meilleur efficacité et moins d’effets indésirables.
Des accidents sévères, notamment cutanés (Syndrome de Lyell) ont entrainé le retrait volontaire de deux spécialités dont une en France ; l’isoxicam VECTREN®.
Piroxicam FELDEN®.
A eu son AMM sur le marché français depuis 1982, une enquête rigoureuse de la FDA en 1986 a conclu en faveur de sa sécurité d’emploi. C’est l’un des AINS les plus vendus en France. Ces propriétés sont voisines de celles des dérivés propioniques. La survenue d’une réaction cutanée doit faire immédiatement arrêter le traitement.
Ténoxicam TILCOTIL®
Nimésulide NEXEN®
Le nimésulide est un dérivé sulfonamidé, faiblement inhibiteur de la synthèse des PG et inhibiteur de la fonction leucocytaire.
Il est indiqué dans le traitement symptomatique des arthroses douloureuses.
Chapitre 7 :
Les inhibiteurs
sélectifs de
1/ Introduction :
Célécoxib CELEBREX® Parécoxib DYNASTAT® Etoricoxib ARCOXIA® Valdécoxib BEXTRA® Lumiracoxib PREXIGE®
La classe des Coxibs est une classe récente mis sur le marché (2001). Les Coxibs ont l’originalité d’avoir une action prédominante, « sélectif », sur la COX-2 qui est inductible par les phénomènes inflammatoires, alors que