Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde, que ce soit dans le contexte de la prescription médicale ou de l’automédication. Leurs propriétés antalgiques,
anti-inflammatoires et antipyrétiques sont connues depuis la fin du siècle dernier et expliquent leur large utilisation à visée symptomatique.
Certains AINS, et tout particulièrement l’aspirine, ont également des propriétés inhibitrices de l’agrégation plaquettaire qui en font un des traitements préventifs de la thrombose artérielle.
Cependant, le bénéfice thérapeutique des AINS est limité par la survenue d’effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs (ulcères gastroduodénaux, hémorragie digestive) et à un moindre degré rénaux, dus au blocage de la synthèse des PG, qui font des AINS une des principales causes de maladie iatrogénique. On estime ainsi que 30 à 40 % des patients sous traitement par AINS prolongé auront un effet indésirable digestif sévère (ulcère gastroduodénal), devant faire arrêter leur prescription dans plus de 10 % des cas et que 1 à 2 % d’entre eux auront une complication de type hémorragie ou perforation digestive [57].
Cette quasi-impossibilité de dissocier les effets thérapeutiques des AINS de certains de leurs effets indésirables s’explique par leur mécanisme d’action.
Il existe deux iso-enzyme de la cyclo-oxygénase ; la COX-1 est exprimée constitutionnellement et de façon ubiquitaire. Elle exerce un rôle régulateur dans différents processus physiologiques, tels que la cytoprotection gastrique, l’hémostase primaire, l’homéostasie vasculaire et l’hémodynamique rénale. Inversement, la COX-2 est une enzyme essentiellement inductible, qui n’est exprimée pas à l’état basal.
La découverte des isoenzymes des COX a conduit à reconsidérer totalement la «théorie de la COX» de Vane et de proposer la théorie des COX avec la dichotomie suivante :
- Une COX constitutive, COX-1, jouant un rôle physiologique
(gastroprotection, agrégation plaquettaire, régulation de
l’hémodynamique rénale...).
- Une COX inductible, COX-2, jouant un rôle dans la mitogenèse, la reproduction, l’inflammation et la douleur.
Cette hypothèse a conduit l’industrie pharmaceutique à synthétiser des molécules inhibant sélectivement la COX-2 dans l’espoir d’obtenir des anti-inflammatoires puissants, mais respectant la synthèse via la COX-1 des prostanoïdes physiologiques, c’est-à-dire devant théoriquement posséder une tolérance digestive et rénale accrue et n’étant pas douées de propriétés antiagrégantes plaquettaires.
Cette «théorie des COX» a conduit à proposer une nouvelle classification des AINS, faisant appel à la notion de sélectivité pour l’une ou l’autre COX (Tableau 2), s’appuyant sur des critères enzymatiques, pharmacologiques et cliniques.
Les quatre catégories proposées par le groupe international d’étude de COX2
- Les inhibiteurs sélectifs de COX-1 correspondant à l’aspirine à faible posologie.
- Les inhibiteurs non sélectifs des COX correspondant à la majorité des AINS classiques, qui, donnés au long cours chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, par exemple, entraînent l’apparition à terme d’un ulcère dans près de 20 %des cas et entraînent un saignement digestif
dans 1 à 4 % des cas par an. [59].
- Les inhibiteurs préférentiels de COX-2 correspondent au méloxicam (MOBIC®) et au nimésulide (NEXEN®). La tolérance digestive
est améliorée par rapport aux anti-inflammatoires
classiques [60,61]. Cependant, le risque d’effet indésirable digestif grave à type d’ulcère perforant ou de saignement n’est pas nul avec ces AINS, en particulier à posologie élevée [62].
- Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 : le célécoxib, qui a été commercialisé par MONSANTO SEARLE® en partenariat avec PFIZER® sous le nom de CELEBREX® et le rofécoxib, commercialisé par MERK FROSS® sous le nom de VIOXX®. Les premiers résultats concernant la tolérance digestive du célécoxib et du rofécoxib ont été très encourageants, montrant une fréquence d’ulcères endoscopiques à posologie utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde comparable au placebo et l’absence d’activité antiagrégante à des posologies élevées
[63]. Ces résultats confirment l’intérêt de cette nouvelle classification des AINS.
Malheureusement avec le temps est apparu une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires (deux fois plus d’infarctus du myocarde par rapport au placebo en administration prolongée plus de dix huit mois) ayant abouti au retrait mondial du rofécoxib. Actuellement c’est toute la classe des coxibs qui est menacée après la mise en évidence de résultats similaires avec le célécoxib, le parécoxib et le valdécoxib.
TABLEAU1 : Nouvelle classification des AINS.
Groupes Exemple de DCI
Anti-COX 1 préférentiel Aspirine
Indométacine
Piroxicam
Anti-COX non sélectif Diclofénac
Ibuprofène
Naproxène
Anti-COX 2 préférentiel Méloxicam
Nimésulide
Rofécoxib
Valdécoxib
TABLEAU2 : Sélectivité pour la COX des différents AINS.
DCI de l'AINS Rapport COX2/COX1
Rofécoxib 0,005 Célécoxib 0,03 Nimésulide 0,038 Méloxicam 0,04 Piroxicam 0,1 Diclofénac 0,3 Ibuprofène 2,6 Naproxène 3,8 Kétoprofène 5,1 Indométacine 10
Aspirine (faible dose) 150-200
Adaptée de [64,65,66,67,68,69]
La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles chimiques. Les AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de base (Tableau 3).
Cette classification a pour avantage d’éviter la prescription ultérieure d’une molécule de la même famille en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles. Elle ne prend toutefois pas en compte l’hétérogénéité du rapport bénéfice/risque au sein d’un même groupe.
Une troisième classification peut être ajoutée, elle prend en compte la demi-vie d’élimination d’un AINS, laquelle conditionne en partie son rythme d’administration.
A cet égard, on sépare les AINS en 2 groupes :
Les AINS à demi-vie courte, inférieure à six heures : ibuprofène,
flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac et acide niflumique, imposant à priori deux à trois administrations journalières.
Les AINS à demi-vie longue, supérieure à 12 heures (oxicams,
phénylbutazone), ne nécessitant en principe qu’une seule prise quotidienne. A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui autorisent une prise quotidienne unique (CHRONO-INDOCID® 75mg, BIPROFENID® 150mg, VOLTARENE® 100mg LP, CEBUTID® 200mg LP…etc).
TABLEAU3 : Principales formes d’AINS classiques sous les formes destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc.
Famille
chimique DCI Spécialités* Présentation en mg D'attaque D'entretien
Salicylés Aspirine Aspirine Upsa® Cp Eff 500-1000 6000 2000 à 3000 Acétylsalicylate de
lysine Aspégic® Sachet 500-1000 6000
2000 à 3000 Pyrazolés Phénylbutazne Butazolidine® Cp 100, Suppo 250, IM 600 600 100 à 300
Indolés Indométacine Indocid® Gel 25, Suppo 50-100 150 75
Sulindac Arthrocine® Cp 200 400 200
Diclofénac sodique Voltarène®
Cp 25-50, Cp LP 100, Suppo
25-100 150 75-100 IM 75 < 48h
Aceclofénac Airtal® Cp 50 150 100
Acide tiaprofénique Surgam ® Cp 100-200 600 300 à 400
Kétoprofène Profénid Gel 50, Cp 100, Cp LP 200, Suppo 100 300 100 à 200 Aryl- IM 100 < 48h Carboxiliques Bi-profénid® Cp 150 300 150 Alminoprofène Minalfène® Cp 300 900 300 à 600 Fénoprofène Nalgésic® Cp 300 1500 900
Ibuprofène Algantil® Cp 200, Suppo 250 2400 1200
Naproxène Naprosyne® Cp 500-1000, Suppo 500 1000 500
Flurbiprofène Cebutid®
Gel 50-100, Suppo 100, Gel LP
200 400 200
Acide niflimique Nifluril® Gel 250 1500 750
Oxicams Piroxicam Feldène®
Gel 10-20, Cp disp 20, Suppo
20 40 10 à 20
IM 20 < 48h
Ténoxicam Tilcotil® Cp 20, Suppo 20, IM 20 20 10
Méloxicam Mobic® Cp 7,5-15 15 7,5
Remarque : Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont pas citées.