JE DEDIE
A MA TRES CHERE MERE
A la plus attachante et la plus adorable femme du monde.
Ta tendresse, ton amour, mais surtout tes prières et tes
encouragements ont été pour moi d’un grand soutien tout au
long de mes études.
Nuls mots ni dédicaces ne sauraient exprimer ma
gratitude et l’amour éternel que je te porterai à jamais.
J’espère réaliser en ce jour, un de tes rêves précieux et
être digne toute ma vie de ton éducation, ta confiance et tes
sacrifices.
Puisse Allah tout puissant, te préserver du mal, te
procurer santé, bonheur et longue vie afin que je puisse te
combler à mon tour sans jamais te décevoir …
A MON TRES CHER PERE
A l’homme le plus généreux du monde.
Aucune dédicace ce saurait exprimer mon respect, ma
considération et mon amour éternel pour les sacrifices que tu
as consenti pour mon instruction et mon bien être.
Puisse ton existence faite de toute droiture, de probité et
d’humanisme me servir d’exemple dans l’exercice de ma
profession et dans ma vie.
Que ce modeste travail soit le fruit de tous tes efforts et
de toutes tes peines.
Puisse Allah tout puissant te procurer santé, bonheur et
longue vie pour que tu demeures le flambeau qui illumine mon
chemin …
A MON CHER FRERE AYOUB
Que ce travail soit l’expression de mon profond respect et
mon indéfectible attachement.
Puisse Allah te préserver du mal, te combler de santé et
de bonheur et exhausser tes vœux les plus chers …
A TOUTE LA FAMILLE SABRI,
LA FAMILLE BOURRI ET A TOUTE
A TOUS MES AMIS
A Selmane Nino, au Dr. Toua, au Dr. Rouissam, et
Dr. Benouarrak, a mes amis du quartier : Imad, Issam, Tarik et Rabi.
A MES AMIS PHARMACIENS
Dr. Foukal, Dr. Garnouat, Dr. Hassan, Dr. Mahri, Dr. Safi,
Dr. Sakhra, Dr. Soulaymani
A MR. ZAKI ET A SA FAMILLE
ET A TOUS CEUX QUE JE CONNAIS
ET QUE JE N’AI PAS CITE
A NOTRE MAITRE, ET
RAPPORTEUR DE THESE
Monsieur le Professeur M. CHERRAH
Professeur de Pharmacologie
Je vous remercie de m’avoir si bien aidé à mener à bien ce travail, vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur
votre savoir tout le long de ce travail.
Qu’il me soit permis, Monsieur, de vous témoigner ma plus haute considération et mes sentiments les plus distingués.
Puissiez-vous trouver dans ce travail l’expression de ma sincère gratitude et mon plus grand respect.
A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE
Le Professeur J. TAOUFIQ
Professeur de chimie thérapeutique
Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.
Qu’il me soit permis, monsieur, de vous exprimer toute ma reconnaissance, mon respect et mon estime.
Veuillez accepter ici, cher maître, l’assurance de notre estime et profond respect.
A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE
Le Professeur K. ALLAOUI
Professeur de pharmacologie
Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.
Qu’il me soit permis, madame, de vous exprimer ma profonde gratitude et mes sincères remerciements.
Merci pour votre sympathie, votre gentillesse et votre disponibilité.
A NOTRE JUGE DE THESE
Le Professeur F. ALLELI
Professeur de rhumatologie
Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.
Permettez moi, madame, d’exprimer ma profonde gratitude et à votre égard
Votre aide et votre disponibilité m’ont touché profondément
Introduction ………..………. 2
Chapitre 1 :
Rappel physiologique de l’inflammation ……….4
1/ Introduction ………..5
2/ Les phases de l'inflammation ……….………..5
3/ La phase de généralisation ………...8
4/ La phase de résolution ……….9
5/ La signalisation à l’origine de l’inflammation ………....9
a/ Les radicaux libres ………10
b/ Les molécules sécrétées ……….……….…..10
c/ Autres facteurs cytokiniques ………….………13
6/ La signalisation lipidique ……….………..14
7/ Le syndrome inflammatoire ………..……….15
Chapitre 2 :
Les prostaglandines ……….……..18
1/ Introduction ………19
2/ Les données biochimiques ……….………19
b/ Biosynthèse ………...20
c/ Les principales étapes biochimiques de la biosynthèse …….21
3/ Régulation de la biosynthèse ……….23
4/ Dégradation: les prostanoïdes, substances instables ……...……...24
5/ Mécanismes d’action et signification physiologique ………….…26
a/ Prostaglandines et calcium ………26
b/ PG et nucléotides cycliques ………..27
6/ Quelques effets biologiques importants et leurs ………28
implications cliniques
a/ Le domaine vasculaire: prostacycline et thromboxane ….….28
b/ Le poumon ……….36
c/ La sphère gastro-intestinale ………...36
d/ L'inflammation, la douleur, la fièvre ……….…....37
7/ Conclusion ……….39
Chapitre 3 :
La nouvelle classification des AINS ……… 40
1/ Introduction ………...41
3/ Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Indications …………..….47
thérapeutiques de la nouvelle classe
4/ Intérêt potentiel des AINS et des inhibiteurs sélectifs ……….…..49
de COX-2
a/ Système nerveux central ……….…….…..49
b/ Démence sénile de type Alzheimer ……….……..…50
c/ Autres maladies neurologiques ……….……....51
d/ Adénome et cancer colorectal ………..…51
e/ Cancers de l’œsophage, de la vessie et autres cancers ……..52
f/ Intoxication et sevrage éthylique ………...53
5/ Réserve quant à l’utilisation des inhibiteurs spécifiques ……..….53
de la COX-2
6/ Conclusion ………..……….…...54
Chapitre 4 :
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-1 ……….. 55
1/ Introduction ………56
2/ Propriétés physicochimiques ………..……....57
3/ Pharmacocinétique ……….58
b/ Distribution ………59
c/ Métabolisme ………..59
d/ Elimination ………60
4/ Mécanismes d’actions ………60
5/ Utilisations thérapeutiques ……….62
a/ Effet analgésique ………..…….62
b/ Effet antipyrétique ……….63
c/ Effet anti-inflammatoire ………....63
d/ Effets sur la coagulation ………....64
e/ Aspirine et fonction endothéliale au cours de ……..…….67
l’athérosclérose .
6/ Effets indésirables ………..67
a/ Risque hémorragique ……….67
b/ Hypersensibilité ……….68
c/ Effets hépatiques ………...68
d/ Effets rénaux ………..…...69
e/ Toxicité gastrique ………..69
f/ Le syndrome de Reye ………69
7/ Conclusion ……….………70
Chapitre 5 :
Les AINS non sélectifs de la COX ………71
1/ Les pyrazolés : Phénylbutazone ……….72
2/ Les dérivés Acéto-indoliques ……….75
3/ Dérivés de l’acide propionique et de l’acide butyrique ………….77
4/ Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates ………..…79
5/ Les dérivés de l’acide anthracène-carboxylique ………....79
6/ Le Nimésulide ………80
Chapitre 6 :
Les inhibiteurs préférentiels de la COX-2 ………...81
Chapitre 7 :
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou Coxib …..84
1/ Introduction ………...85
2/ Retrait du Rofécoxib VIOXX® : Complications ……….…..86
cardiovasculaires du Rofécoxib
a/ Introduction ………...86
b/ L’étude APPROVE ………...86
3/ Retrait du Valdécoxib BEXTRA® ………87
4/ Retrait du Lumiracoxib PREXIGE® :Complications ………88
hépatiques du Lumiracoxib
a/ Le 4 Octobre 2007 au CANADA ………..……88
b/ Le 11 Août 2007, AUSTRALIE ………...89
5/ Discussion : Pourquoi le retrait du rofécoxib et du valdécoxib….91
a/ Introduction ….………..91
b/ Pourquoi ne pas avoir détecté les effets indésirables …..…..91
des coxib ?
c/ Est-ce un effet de la classe des coxib? ………..….92
d/ Est-ce un effet propre à la « molécule » de ………..….95
rofécoxib indépendamment de son inhibition
sélective de COX-2 ?
e/ N’est-ce pas tout simplement un effet AINS ? …………...95
f/ Le retrait du rofécoxib : un phénomène unique ? …………..96
g/ Études observationnelles versus essais randomisés ………100
h/ Intérêts et limites des études observationnelles et ……….101
des essais randomisés
i/ Les résultats des études observationnelles et des ………….104
essais randomisés diffèrent-ils habituellement ?
j/ Quelles critiques vis-à-vis des études ………..104
observationnelles réalisées dans le domaine des coxibs ?
6/ Quelques réflexions pratiques ………..105
7/ Conclusion ………107
Chapitre 8 :
Les effets indésirables méconnus ………108
et sous estimés des AINS
1/ Introduction ………..………109
2/ Pathogénie ………..……….110
3/ Épidémiologie ………..112
4/ Effets indésirables des AINS sur l’intestin grêle ……….114
a- Entéropathie infraclinique ………..…….114
b- Entéropathie compliquée ………....116
5/ Toxicité colorectale des AINS ………....119
a/ Colites de novo ………..………...120
b/ Ulcères coliques ……….121
c/ Rectite ……….121
e/ Colite éosinophile ………122
f/ Colite microscopique ………...122
/ Colite ischémique segmentaire non gangréneuse …………122
i/ Diverticulose colique ………...123
j/ Maladies inflammatoires intestinales chroniques ………...124
6/ Toxicité intestinale des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 …….125
a/ Études expérimentales ……….125
b/ Études cliniques ………...…..….126
7/ Conclusion ………...…….129
Chapitre 9 :
Attitude des spécialistes Marocains …………...…131
vis-à-vis des Coxibs
1/ Introduction ………..……132
2/ Matériel et méthodes ……….………...132
3/ Résultats ………...133
a- Données démographiques ………..……….133
b- Motifs de prescription des inhibiteurs sélectifs ………..…134
de la Cox2
c- Critère de choix de prescription des Coxib……….….135
d- Effets indésirable redoutés lors de la prescription ……….136
des coxib
e- Place des coxib d’après l’expérience des médecins …...….138
interrogés
f- Choix entre AINS Classique + IPP et Coxib ………..138
h- Effets indésirables des coxib ………...…140
i - Type d’AINS prescrits en première intention ………..…...141
4/ Discussion des résultats ………...142
a/ Prescription : ………...….142
b/ Critère de choix de prescription des coxib ………..143
Conclusion ………....145
Abréviations
AA
Acide arachidoniqueAINS
Anti-inflammatoires non stéroîdiensALAT
Alanine aminotransféraseAMM
Autorisation de mise sur le marchéAMP
Adenosine monophosphateAPC
Gène antitumorale APCApprove
Adenomatous PolyPRevention OnVioxxART
ArthroseASAT
Aspatrate aminotransféraseAVC
Accident cérebrale vasculaireAVK
Anti-vitamine KCOX
Cyclo-oxygénaseCp
CompriméDCI
Dénomination commune internationaleDGLA
acide dihomo-γ-linoléniqueDHA
DocosahexaénoïqueEff
EffervescentEI
Effets indésirablesEPA
EicosapentaénoïqueFDA
Food and drugs administrationFLAP
5'-lipoxygénase activating proteinGel
GéluleGMP
Guanine monophosphateHMGB1
high mobility group protein B1HTA
Hypertension artérielleIDM
infarctus du myocardeIPP
Inhibiteur de la pompe à protonkDa
KilodaltonsLeucotriène C
slow reacting substanceLIF
Leukemia inhibitory factorLP
Libération prolongéeLT
LeucotrièneMICI
Maladies inflammatoires intestinales chroniquesMMP
métallo-protéasesNFS
Numération de la formule sanguineNMDA
N-Méthyl-D-AspartateNO
Oxyde d'azoteORL
Oto-rhino-laryngéeOSM
oncostatine MPAF
platelet activating factorPAL
Phospoholipase A2PD1
protectin D1PG
ProstaglandinePPAR
peroxysome profiferator activated receptorPR
Polyarthrite rhumatoïdePReSAP
Essais evaluant le célécoxib dans la polyadénomatose coliqueRAGE
receptor for advanced glycation end productSer
Serine (Acide aminé)Suppo
SuppositoireTGF-β
tumor growth factorTNF
tumeur necrosis factorTS
Temps de saignementListe des figures :
FIGURE 1 : Enchainement des cinq étapes de la réponse inflammatoire.
FIGURE 2 : Syndrome inflammatoire et réaction systémique de l’aggravation
de la résolution avec la description des manifestations.
FIGURE 3 : La cascade des dérivés biologiquement actifs des acides gras
essentiels.
FIGURE 4 : Cascade chimique de la biosynthèse des prostaglandines. FIGURE 5 : Régulation de la biosynthèse des prostaglandines.
FIGURE 6 : Dégradation de la prostaglandine E2. FIGURE 7 : Prostaglandine E et AMP-cyclique.
FIGURE 8 : Interactions entre les plaquettes, la paroi vasculaire, les
prostacyclines, thromboxanes.
FIGURE 9 : Premier flacon d’aspirine conditionné en poudre datant de 1904. FIGURE 10 : Evolution des cas d’hépatites iatrogènes suite à un traitement au
Lumiracoxib
FIGURE 11 : Historique des essais et retrait des Coxib
FIGURE 12 : Pathogénie des lésions intestinales par les AINS.
FIGURE 13 : Pérmiablité intestinale mesurée par la technique de l’EDTA
marqué au Cr51 en pourcentage chez des sujets témoins, des patiens atteint de PR ou d’ART avec ou sans traitement AINS.
FIGURE 14 : Incidence de la survenu d’une chute du taux d’hémoglobine d’au
moins 2g/ml et/ou d’une chute d’au moins 10% chez des patients traités par célécoxib 800 mg/J, diclofénac 150 mg/J, ibuprofène 2400 mg/J pendant une durée médiane de l’ordre de 9 mois
FIGURE 15 : Motifs de prescription des inhibiteurs sélectifs de la cox2 au
niveau national.
FIGURE 16 : Critère de choix de prescription des coxib au niveau national. FIGURE 17 : Effets indésirables redoutés lors de la prescription des coxib au
niveau national.
FIGURE 18 : Choix entre AINS classique+IPP et Coxib par les praticiens
nationaux.
FIGURE 19 : Effets indésirables des Anti-Cox 2 selon les spécialistes
nationaux.
FIGURE 20 : Evolution de la vente des AINS en unité au Maroc avec
Liste des tableaux :
TABLEAU 1 : Nouvelle classification des AINS
TABLEAU 2 : Sélectivité pour la COX des différents AINS
TABLEAU 3 : Principales formes d’AINS classiques sous les formes
destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc.
TABLEAU 4 : Effectif nécessaire dans le cadre d’un essai randomisé pour
détécter un effet indésirable
TABLEAU 5 : Différence entre études Observationnelles/ Essais randomisés. TABLEAU 6 : Toxicité intestinnale des AINS
TABLEAU 7 : Fréquence des complications digestives hautes et basses
associées à la prise des AINS
TABLEAU 8 : Motifs de prescription des coxibs selon la qualification au
niveau national.
TABLEAU 9 : Motifs de prescription des coxibs selon le secteur d’activité au
niveau national.
TABLEAU 10 : Critère de choix des Coxibs selon la qualification au niveau
national.
TABLEAU 11 : Critère de choix selon le secteur d’activité des Coxibs au
niveau national.
TABLEAU 12 : Influence de la qualification sur les effets indésirables redoutés
au niveau national.
TABLEAU 13 : Influence du secteur d’activité sur les effets indésirables
redoutés par les spécialistes nationaux.
TABLEAU 14 : Influence de la qualification sur le choix entre l’association
AINS+IPP et COXIB seuls au niveau national.
TABLEAU 15 : Influence du secteur d’activité sur le choix entre AINS+IPP et
Coxib au niveau national
TABLEAU 16 : Influence de la qualification sur les effets indésirables constatés
au niveau national.
TABLEAU 17 : Influence du secteur d’activité sur les effets indésirables au
niveau national.
TABLEAU 18 : Influence de la qualification sur le type d’AINS prescrit au
niveau national.
TABLEAU 19: Influence du secteur d’activité sur le type d’AINS prescrit au
La classe des AINS a révolutionné l’approche thérapeutique de l’inflammation. L’inflammation, qu’elle soit aiguë ou chronique, est très handicapante et sa suppression contrôlée est une priorité pour le praticien. La classe des AINS reste une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde, que ce soit dans le contexte de la prescription médicale ou de l’automédication.
Le premier représentant des AINS est l’aspirine. L’aspirine est l’AINS le plus célèbre dans le monde, elle est utilisée depuis plus de cent ans, mais les connaissances concernant ses mécanismes d’action et ses utilisations thérapeutiques continuent d’évoluer.
Plusieurs autres représentants des AINS ont été découverts au file du temps, dit AINS conventionnels. Ils sont de structures chimiques différentes, et d’efficacité et de tolérance propre à chaque famille et à chaque molécule. Ces familles ont été jadis classées selon leur famille chimique, actuellement les AINS sont classés selon leur sélectivité à la COX2. Cependant, l’ancienne classification reste utile surtout lors d’allergie à un AINS.
Les AINS, en générale, sont aussi très célèbres pour leurs effets indésirables. Ce sont la principale cause de pathologie iatrogène. Les effets indésirables gastroduodénales des AINS ont été pour longtemps les plus importants dans le suivi d’un traitement de long cours d’AINS (arthrose, polyarthrite rhumatoïde …), actuellement, les effets digestifs sur le tractus digestifs inférieurs (colon, intestin grêle, rectum …Etc.) sont d’actualité même si ils étaient négligés pour longtemps.
Une famille récente d’AINS, les Coxib, qui apporte la nouveauté par sa sélectivité à la COX2, se voulant ainsi être plus efficace, et plus tolérable, se trouve au milieu de la polémique à cause des effets indésirables de type cardiovasculaire et hépatique découverts récemment. Plusieurs représentants de cette famille ont été retirés du marcher mettant ainsi en question l’avenir de tous les Coxibs.
Nous nous attacherons aussi à expliquer dans ce travail, pourquoi les effets indésirables des ses Coxibs retirés du marcher ne furent détectés qu’après une large commercialisation de ces derniers, et que faire pour éviter le même scénario lors de la mise sur le marcher d’un nouveau médicament.
Au niveau national, l’utilisation des Coxibs reste timide, le nouveau ne chasse pas l’ancien, les spécialistes Marocains préfèrent toujours utiliser les AINS conventionnels qui ont prouvé leur efficacité et dont les effets indésirables sont connus et prévisibles. La présence d’atteinte gastrique reste la principale raison qui incite nos spécialistes à prescrire les Coxibs.
Vers la fin de ce travaille, quelques conseils pour le bon usage des AINS, avant la prescription, lors de la prescription, ainsi que la surveillance idéale lors d’un traitement d’AINS.
Chapitre 1 :
Rappel physiologique
de l’inflammation
1/ Introduction :
L’inflammation peut se définir comme un processus biologique de défense de l’organisme contre un agent agresseur. Aussi, supprimer la réaction inflammatoire ne constitue pas forcément un acte thérapeutique bénéfique.
Cependant, cette réaction se manifeste par des symptômes plus ou moins pénibles décrits par Celsius puis par Galien : rougeur, chaleur, douleur, tuméfaction et gêne ou impotence fonctionnelle. Ces manifestations peuvent inciter le praticien à prescrire un anti-inflammatoire.
La thérapeutique anti-inflammatoire est destinée à contrôler l’excès de réaction aspécifique des tissus et à éviter la transformation de la phase aiguë de l’inflammation en phase chronique.
Le mode d’action des anti-inflammatoires est purement symptomatique puisque le cours de la maladie n’est pas arrêté en général. L’inflammation n’est qu’une conséquence et le traitement de sa cause, dans la limite des connaissances, reste le but principal du praticien. Ainsi, un traitement anti inflammatoire sans traitement de la cause peut aggraver la pathologie initiale.
2/ Les phases de l'inflammation
[1]:
Le phénomène inflammatoire se décompose en deux phases principales : l'initiation et la progression.
FIGURE1 : Enchainement des cinq étapes de la réponse inflammatoire.
La phase d'initiation est induite par les cellules infectées par les virus ou les bactéries, par la présence de corps étrangers ou l'accumulation de molécules toxiques (radicaux, lipides, cholestérol...).
Les premières réactions libèrent des messages qui se répandent en induisant des signaux de mort cellulaire. Les cibles cellulaires sont les cellules endothéliales qui adoptent un changement morphologique par chimiotactisme laissant infiltrer des cellules du plasma sanguin.
La phase de progression de l'inflammation périphérique se caractérise en effet par une activation des terminaisons nerveuses qui provoquent une vasodilatation facilitant la diffusion des molécules dans l'espace extracellulaire.
Les cellules infiltrées sont les mastocytes, les monocytes, les macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les lymphocytes. Ces cellules s'agrègent en raison de la forte production de facteurs chimioattractants. Les molécules chimiotactiques sont captées par des récepteurs qui induisent un changement des propriétés migratoires des cellules ; leur activation se traduit par une libération de protéinases et de radicaux libres dérivés de l'oxygène et de nouvelles molécules attractantes des monocytes.
L’endothélium joue un rôle crucial dans la communication entre le site de l'inflammation et les leucocytes circulant en sécrétant des molécules d'adhésion intercellulaires et en permettant la diapédèse. Les macrophages activés libèrent un large spectre de médiateurs constitués de glycoprotéines de faible taille dénommées cytokines comme l'interleukine (II-1β) et le TNF
(tumeur necrosis factor). Ces médiateurs organisent les mécanismes qui
contribuent à la mise en place d'une réponse élargie de l'inflammation. L’II-1β et le TNFα agissent sur les cellules stromales, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses et provoquent la libération d'une seconde vague de cytokines et de molécules attractives des monocytes en activant d'autres cellules quiescentes. A l'échelle locale, les molécules de collagène et de protéoglycanes forment un réseau isolant des cellules activées.
L'inflammation est dite chronique lorsqu'elle persiste plusieurs jours sans entrer dans la phase de résolution. A ce stade, un aspect important de la réponse aiguë est la modification du tonus vasculaire par dilation et augmentation de l'espace intercellulaire caractérisé par l'œdème et l'apparition de rougeurs sous l'effet des radicaux libres de l’oxygène, l’oxyde d'azote (NO) et de nombreux métabolites de l’acide arachidonique.
3/ La phase de généralisation
[1]:
Elle est déclenchée par une accumulation de facteurs d'activation qui s'échappent du tissu et activent des centres nerveux spécialisés. Les manifestations systémiques se caractérisent par une atteinte des centres thermiques hypothalamiques et, secondairement, des altérations du métabolisme et de l'expression des gènes hépatiques.
Trois cytokines, l'IL-1β, l’IL-6, TNFα et la PGE2 semblent exercer un rôle central notamment dans la fièvre. Mais suivant un système de rétrocontrôle négatif, les interleukines agissent sur l'axe adrénocorticotrope (ACTH) et en conséquence induisent la production de cortisol.
Ainsi, l'initiation et la progression de la réponse inflammatoire impliquent un ensemble coordonné d'événements qui incluent, outre les cytokines, des médiateurs lipidiques complexes avec une activation des cellules endothéliales et l'adhésion de monocytes. Les polynucléaires attirés vers le foyer inflammatoire sont déjà activés, mais la poursuite de l'induction va
conduire à la libération d'enzymes de dégradation dont la fonction principale est la nécrose.
Le foie est la cible principale de l'inflammation systémique et c’est l'organe responsable à la fois du maintien du niveau des métabolites essentiels et de l'épuration des toxines et des dégradations tissulaires. Lorsque la réponse inflammatoire s'accentue, elle entraine un état pathologique.
4/ La phase de résolution
[1] :La première réaction à l'agression est clairement locale et circonscrite. Les phases successives concernent la résolution. C'est un processus complexe dont les mécanismes moléculaires sont encore mal compris. Néanmoins, la résolution est à l'origine des phases précoces de la réparation. On observe une apoptose rapide des neutrophiles avec une disparition des médiateurs lipidiques pro-inflammatoires et d'autres médiateurs lipidiques anti-inflammatoires. Cette commutation s'exercerait par dégradation ou perte d'expression des enzymes de synthèse des médiateurs pro-inflammatoires.Les cellules apoptotiques engendrent des signaux comme le TGF-β (tumor growth factor) et stimulent la production de l'inhibiteur naturel de l'IL-1, l'IL-1Ra (IL-1 recepteur antagonist).
Un certain nombre de maladies, telles que l'arthrite, l'athérosclérose, la maladie d'Alzheimer et le cancer, sont en partie au moins la conséquence d'un déficit des processus de résolution. L’un des agonistes de la résolution, bien caractérisé dans le cas de fibroses cystiques, est le lipoxine dérivé de l'acide
arachidonique. Il contribue à limiter l'accès des neutrophiles au site de l'inflammation en réduisant la perméabilité vasculaire [2].
5/ La signalisation à l’origine de l’inflammation
[1]:
La signalisation est exercée par plusieurs types de molécules comme des peptides, des glycoprotéines, des dérivés lipidiques oxydés, des radicaux libres...
Certains facteurs accroissent la perméabilité cellulaire et moléculaire, en d'autres termes la biodisponibilité, et d'autres sont de réels messagers agissant par des récepteurs bien spécifiques dont l'activation apportera une réponse particulière dans une cellule donnée.
a/ Les radicaux libres :
Ils sont produits par la membrane plasmique des polynucléaires à la suite de l'activation de la NADPH qui fournit un oxygène actif. Cette forme réactive de l'oxygène (ion superoxyde) sera ensuite transformée en eau oxygénée par la superoxyde dismutase.
C'est comme substrat des myélopéroxydases que l'eau oxygénée favorise la production d'ions halogénures qui à leur tour ont des propriétés oxydantes puissantes, notamment en réagissant sur les amines des peptides et en les détruisant.
L'eau oxygénée peut aussi réagir avec l'ion superoxyde pour donner le radical hydroxyle qui est particulièrement toxique. Son activité est liée notamment à sa capacité à oxyder très fortement les lipides polyinsaturés et en fournissant des aldéhydes très réactifs sur les amines [2,3].
b/ Les molécules sécrétées :
Les molécules sécrétées rassemblent des acides aminés modifiés, des peptides, des protéines et glycoprotéines, des dérivés oxydés de l'acide arachidonique et des phospholipides divers.
• L'histamine :
Elle est formée dans les mastocytes et stockée dans les granules. Elle est libérée massivement, et elle agit sur les cellules cibles par l'intermédiaire de deux récepteurs (H1 et H2) post-synaptiques.
La stimulation du récepteur H1 entraîne la contraction musculaire lisse (bronchique et digestive) et la libération de monoxyde d'azote (NO) qui est responsable de la vasodilatation rapide. La stimulation des récepteurs H2 conduit à une vasodilatation retardée et durable associée à une forte sécrétion gastrique.
Elles correspondent à des seconds messagers agissant à distance sur les cellules par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Elles portent l'information dans le système immunitaire mais elles peuvent aussi avoir pour cible d'autres tissus. Par ailleurs, elles sont produites par de très nombreuses cellules.
Les cytokines sont classées en trois familles : les interleukines, la famille du TNF, et les interférons [4,5].
• L’IL-1β
C’est une glycoprotéine de 17,5 KDa produite sous la forme d'un précurseur qui est clivé avant d'être sécrétée par une protéase dite cystéine dépendante ou caspase1. Elle constitue l'un des tous premiers facteurs déclenchant de la réponse inflammatoire au même titre que le TNFα. L'IL-1β agit par l’intermédiaire de récepteurs (type I et II).
La fixation de l'IL-1β sur son récepteur entraîne un changement de conformation, ce dernier qui favorise le recrutement d'une protéine transmembranaire accessoire (IL-1-RacP) qui elle-même recrutera une protéine adaptatrice nécessaire à l'activation des kinases de signalisation. L'effet de l'IL-1β est limité par l'action de récepteurs solubles et par un inhibiteur naturel (l'IL-1Ra) qui paralyse les récepteurs [6].
Tout comme l'IL-1β, le précurseur du TNFα ou cachectin est clivé lors de la sécrétion par une enzyme spécifique (TACE : TNF converting enzyme) pour donner un peptide de 17 KDa.
Cette forme soluble trimérique reconnaît préférentiellement le récepteur de type I et favorise l'agrégation des domaines de mort avec le recrutement de protéines adaptatrices qui transmettront le signal. La fonction du second récepteur (TNF-RII) n'est pas claire : il servirait d'intermédiaire pour transporter le TNFα vers le récepteur de type I. Le TNFα agit sous forme d'un trimère. Son action peut être atténuée en présence de formes solubles du récepteur [7,8,9,10].
• L'interleukine-6 :
L’IL-6, le LIF (leukemia inhibitory factor) et l'oncostatine M (OSM) appartiennent à la même famille des neurokines. La production de l'IL-6 est souvent la conséquence d'une inflammation exacerbée et elle est retrouvée dans la circulation systémique. Leurs récepteurs sont hétérodimériques et portent en commun une protéine; la gp130. La production de l'IL-6 est souvent induite par l'IL-1. L’IL-6, comme le TNFα, se retrouve en abondance dans les exsudats [11].
• Les autres facteurs :
D’autres facteurs de l'inflammation sont responsables de la perméabilité de l'endothélium et de la vasodilatation.
Les effets de la sérotonine sur l'inflammation sont discutés. La bradykinine est un nonapeptide qui est associée aux inflammations chroniques comme l'arthrose, les colites, la polyarthrite, elle est également impliquée dans les maladies cardiovasculaires puisqu'elle est considérée comme un régulateur de la tension artérielle.
c/ Autres facteurs cytokiniques :
La protéine HMGB1 (high mobility group protein B1) une molécule nucléaire, connue pour ses propriétés de remodelage particulier de la chromatine. C’est d'une protéine de 30 KDa, elle est nécessaire à la croissance asymétrique des neurites.
Son rôle cytokinique ne fut révélé que récemment:
elle active en effet les monocytes, les macrophages et les neutrophiles, et induit en particulier la production d’IL-1β, de TNFα et peut induire sa propre sécrétion. La protéine HMGB1 est désormais considérée comme un médiateur tardif important de l'inflammation, en regard de l'IL-1β et du TNFα puisqu'elle apparaît une douzaine d'heures après le pic de sécrétion de ces dernières. Elle participe à la pathogénie de l'inflammation systémique [12,13].
6/ La signalisation lipidique :
Les prostaglandines sont isolées initialement du liquide séminal, ce sont de puissants médiateurs de la réponse inflammatoire (cf. chapitre2). Ils sont des molécules de signalisation à vie courte, ce qui limite leur action à des voies autocrines et paracrines activées par des récepteurs membranaires très spécifiques. Ces médiateurs lipidiques portent le nom d'icosanoïdes.
Parmi eux, on trouve les prostaglandines, la prostacycline, les thromboxanes et les leucotriènes. Les trois premiers sont des prostanoïdes. Ces molécules lipidiques dérivent toutes de l'acide arachidonique après plusieurs étapes d'oxydation.
La famille des icosanoïdes est constituée de molécules polyinsaturées à longue chaine mono- ou di-oxygénées. L’une de leur caractéristique est une reconnaissance stéréochimique précise et une action de l'ordre du nano- molaire au cours de l'aggravation mais également lors de la résolution de l'inflammation.
Les prostaglandines agissent aussi bien à l'intérieur des cellules pour le contrôle de l'expression des gènes qu'à l'extérieur par l'intermédiaire de multiples récepteurs membranaires portés par les cellules cibles [14]. Les deux
icosanoïdes majeures impliquées dans l'arthrose sont le leucotriène B4 et la PG E2, très répandus et très actifs dans l'expansion de l'inflammation.
La fixation de la PG E2 sur les récepteurs des cellules du centre thermique de l'hypothalamus provoque la fièvre. La PG E2 est impliquée dans la régulation de nombreux événements physiologiques. Une autre prostaglandine illustre parfaitement la complexité de leurs modes d'action : en effet, la PG J2 est retrouvée dans les liquides biologiques lors de la phase de résolution de l'inflammation, son rôle physiopathologique anti-inflammatoire a été longtemps contesté, mais on connait mieux ses cibles moléculaires à l’heure actuelle. L'une des voie d'action cible des facteurs de transcription appartenant à la famille des récepteurs nucléaires d'activation des peroxysomes (PPAR : peroxysome profiferator activated receptor). D'autres voies d'action sont indirectes dont l'interférence sur les facteurs de transcription activant des gènes de l'inflammation comme NFk:B ou AP1 [15,16].
Contrairement aux prostaglandines, les leucotriènes sont produits essentiellement par les cellules du système immunitaire telles que les polynucléaires, les macrophages et les mastocytes. Les leucotriènes agissent également par l'intermédiaire de récepteurs transmembranaires et, à l'intérieur de la cellule, par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires. Le leucotriène B4 sécrété a un fort pouvoir chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles et les leucocytes, facilitant le recrutement aux sites inflammatoires et leurs adhésions à la paroi vasculaire.
L'expansion du foyer inflammatoire se produit par diffusion à grande distance de messagers moléculaires. Au cours de la réaction inflammatoire systémique, deux réponses physiologiques sont considérées comme fondamentales. Il s'agit de l'altération de la température et de l'altération du métabolisme à la suite de la modulation de l'expression de nombreux gènes hépatiques.
FIGURE2 : Syndrome inflammatoire et réaction systémique de l’aggravation de la résolution avec la description des manifestations.
L’IL-1 et l'IL-6 produites par les macrophages activés agissent sur les neurones des centres thermiques pour stimuler la production de PG E2, ce qui conduira à l’élévation de la température suivant une boucle paracrine.
L'initiation et la progression de la phase aiguë nécessitent la coordination de nombreux événements incluant la libération exagérée de cytokines, l'activation de cellules endothéliales et le recrutement de leucocytes [17].
Le foie est la cible principale des médiateurs de la réponse systémique, fortement vascularisé, il est l’organe responsable de l'homéostasie des métabolites, de la clairance ou de la destruction des médiateurs. La réponse hépatique se caractérise principalement par des changements dans le transport des ions et dans la composition en protéines plasmatiques. Les cellules parenchymateuses sous l'action de l'IL-1 et de l'IL-6 vont synthétiser de manière massive les orosomucoïdes (ou α1-glycoprotéines), l’α1-antitrypsine, l'haptoglobine et le fibrinogène, la protéine C-réactive, la protéine amyloïde A du sérum, la protéine C3 du complément. Les protéines de la phase aiguë ont un rôle déterminant dans la coagulation et la cicatrisation, un rôle protecteur (avec les anti-protéases) en s'opposant à la protéolyse consécutive à l'inflammation.
L'augmentation de la vitesse de sédimentation traduit le degré de l'inflammation (abcès, polyarthrite, maladie de Crohn, myocardite...) [18, 19].
Chapitre 2 :
1/ Introduction :
Les prostaglandines représentent l'ensemble des dérivés biologiquement actifs des acides dihomo-γ-linolénique et arachidonique. Leur synthèse comme leur dégradation est ubiquitaire. Ce sont des substances extrêmement instables qui ne représentent pas des hormones mais des molécules régulatrices de la réponse de la cellule aux différents stimuli de son environnement.
L'intervention des prostaglandines est importante dans le domaine cardiovasculaire et l’hémostase : la prostacycline, prostaglandine de la paroi vasculaire, est un agent vasodilatateur et hypotenseur et est antiagrégante. Les thromboxanes sont les prostanoïdes synthétisés par les plaquettes et sont proagrégantes. La physiologie des premiers temps de l'hémostase est contrôlée par l'équilibre entre ces deux substances.
D'une manière générale, les prostaglandines interviennent dans tous les domaines de la physiologie, représentent des médiateurs importants de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre, interviennent sur la musculature lisse bronchique, sont abondantes dans le sperme, participent chez la femme aux mécanismes de l'ovulation, de la menstruation, du déclenchement du travail... Elles sont d'ailleurs utilisées à titre thérapeutique dans cette dernière indication.
2/ Les données biochimiques
[20]:
Mis à part les dérivés non cyclisés issus de la voie de la lipoxygénase, les prostanoïdes se caractérisent par un cycle et deux chaines latérales :
- Le degré d'insaturation des chaines latérales définit la série : 1, 2 ou 3 (une, deux ou trois doubles liaisons) du composé.
- La structure du cycle définit le groupe du composé : prostaglandines (A-B-D-E-F) endopéroxydes (PG G et H), prostacyclines (PG I), thromboxanes (TXA).
b/ Biosynthèse :
Le Site : elle est ubiquitaire, peut avoir lieu dans toutes les cellules de
l'organisme, il n'y a pas de glande à PG.
Les précurseurs : l'acide dihomo-γ-linolénique (DGLA: 3 doubles liaisons)
qui donne naissance aux PG I, et l'acide arachidonique (4 doubles liaisons) qui donne naissance aux PG 2, la place des PG 3 issues de l'acide eicosapentaénoique (5 doubles liaisons) est mal connue.
Ces acides gras polyinsaturés ont été longtemps délaissés et se trouvent ainsi placés en pleine actualité. Ils étaient pourtant connus depuis longtemps comme indispensables dans la ration alimentaire, d'où l'appellation de « vitamine F » longtemps appliquée à la famille de l'acide linoléique en C18 à
laquelle ils se rattachent. Ce dernier prédomine dans l'alimentation et peut donner naissance aux deux précurseurs immédiats des prostanoïdes, le DGLA et l'acide arachidonique.
Cette cascade de composés actifs à partir des acides gras essentiels est schématisée sur la figure 3.
FIGURE3 : La cascade des dérivés biologiquement actifs des acides gras essentiels.
c/ Les principales étapes biochimiques de la biosynthèse
(figure 4):
- Les acides gras précurseurs, à l'état libre, se trouvent placer à un carrefour métabolique entre, d'une part, divers systèmes enzymatiques non spécifiques du métabolisme des acides gras et, d'autre part, les deux voies spécifiques de la lipoxygénase et de la cyclo-oxygénase.
- La voie de la lipoxygénase débouche sur des dérivés non cyclisés, appelés leucotriènes, car initialement mis en évidence dans les leucocytes. La « slow reacting substance » connue depuis longtemps comme médiatrice de certaines des réactions de l'anaphylaxie appartient à ce groupe.
Certains anti-inflammatoires récents (bénoxaprofène) seraient des inhibiteurs spécifiques de cette voie, sans doute riche d'avenir.
FIGURE4 : Cascade chimique de la biosynthèse des prostaglandines.
- La voie de la cyclo-oxygénase est plus << classique >>, elle transforme
l'acide gras précurseur en un dérivé cyclisé, l'endopéroxyde-PGG, précurseur de tous les prostanoïdes (Figure 4).
- Cet endopéroxyde-PGG est une véritable plaque tournante par l'intermédiaire de laquelle le précurseur est orienté vers les thromboxanes, les prostacyclines ou les prostaglandines E, D et F.
Les PG A et B sont des métabolites moins actifs des PG E. Les PG G, très instables, sont eux-mêmes biologiquement actifs, de même que les composés résultant de la réduction de leur radical péroxy, en C15 appelés les PG H.
L'instabilité des prostanoïdes est parallèle à leur efficacité biologique, ceci se vérifie également pour les thromboxanes et les prostacyclines.
- Les mécanismes orientant l'aiguillage des endopéroxydes PG G et PG H vers les thromboxanes, les prostacyclines ou les prostaglandines primaires sont encore inconnus, bien que d'une importance sans doute essentielle.
3/ Régulation de la biosynthèse
[20]:
Les deux acides gras précurseurs des prostanoïdes, l'acide arachidonique qui est le plus abondant dans l'organisme humain et la voie des PG 2 en conséquence la mieux documentée, s'y trouvent combinés notamment dans les phospholipides et les esters de cholestérol, circulant ou plutôt constituant des membranes cellulaires. Sous cette forme, ils ne sont pas aptes à donner naissance aux PG, ils doivent au préalable être libérés de ces combinaisons sous l'action d'estérases et surtout des phospholipases A2 qui vont constituer les enzymes essentielles de régulation, du moins quantitative, de la synthèse des prostanoïdes. Il s'agit d'une régulation par l'amont, par la disponibilité en acide arachidonique non estérifié. C'est à ce niveau, par activation des
phospholipases, que la plupart des innombrables agents (variables suivant le tissu considéré) stimulant la synthèse des PG exercent leur effet, suivant un mécanisme général indiqué sur la figure 5.
FIGURE5 : Régulation de la biosynthèse des prostaglandines.
Les corticoïdes (par l'intermédiaire de la synthèse d'une protéine inhibitrice) inhibent les phospholipases et donc bloque l’inflammation à un niveau précoce d’où leur puissant effet anti-inflammatoire très utilisé en thérapeutique. C’est un blocage en amont de la synthèse de médiateurs de l’inflammation.
Les AINS par contre, inhibent la cyclo oxygénase et bloquent ainsi la synthèse des prostaglandines donnant ainsi un effet anti inflammatoire, mais qui reste moins fort que celui des corticoïdes.
Le catabolisme des prostanoïdes est illustré sur la figure 6. La 15-OH déshydrogénation constitue la première et la principale étape de l'inactivation, mais en indiquant toutefois que la 6-céto-PG F1α représente le catabolite principal de la PG I2 et le TX B2 celui du TX A2.
FIGURE6 : Dégradation de la prostaglandine E2.
Il importe de rappeler que la plupart des cellules ont le pouvoir d'inactiver les prostaglandines. Comme la synthèse, la dégradation des prostaglandines constitue donc pour l'essentiel un phénomène ubiquitaire et local. Les prostanoïdes ne passent pas ou peu dans la circulation. Il s'agit de composés qui sont synthétisés et métabolisés sur place.
D'une manière générale, il demeure que tous les prostanoïdes biologiquement actifs, et particulièrement les endopéroxydes, les thromboxanes et les prostacyclines, apparaissent comme des substances éminemment instables et, par conséquent, impropres au stockage au sein de
l'organisme vivant.
Ne serait-ce que pour ces raisons biochimiques, les prostaglandines ne représentent pas, sauf exceptions, des hormones au sens traditionnel de ce terme.
5/ Mécanismes d’action et signification physiologique :
Les prostaglandines ne sont ni des éléments de la structure cellulaire, ni des substrats énergétiques mais, au même titre que les nucléotides cycliques et le calcium et conjointement à eux, des agents régulateurs des différentes fonctions de la cellule.
a/ Prostaglandines et calcium
[21,22]:
On connaît l'importance du calcium non seulement dans les mécanismes de la contraction musculaire mais aussi dans le couple stimulus- sécrétion de nombreuses cellules sécrétoires et dans la régulation du métabolisme et de l'action des nucléotides cycliques.
A concentrations faibles, et donc physiologiques, les différentes prostaglandines exercent des effets spécifiques sur les différents mouvements calciques : captation par la cellule du calcium extracellulaire, mobilisation dans
la cellule du calcium des différents pools intracellulaires et fixation du calcium sur la calmoduline. De cette façon, en modifiant le transport et la liaison du calcium dans le cytoplasme et la mitochondrie, les PG moduleraient l'activité des très nombreuses enzymes calcium-dépendantes.
Les PG pourraient ainsi représenter des ionophores calciques naturels et il est possible que les actions biologiques des différents ionophores calciques pharmacologiques s'exercent, tout ou partie, par l'intermédiaire d'une stimulation par ces agents de la synthèse des PG. Par ailleurs, le calcium module en retour la synthèse des PG, ce qui peut déboucher sur la définition de différents systèmes de feed-back intracellulaire PG - calcium [21].
b/ PG et nucléotides cycliques
[23,24]:
Les PG, notamment E, augmentent en règle mais diminuent l'AMP-cyclique intracellulaire ; de nombreux auteurs estiment qu'elles exercent ainsi l'essentiel de leurs actions. Cet effet n'existe cependant qu'à des doses relativement élevées de PG E, ce qui jette quelque doute sur sa réalité physiologique à moins qu'il n'y ait un mécanisme de concentration des PG E par des récepteurs spécifiques [25], qui ont précisément été individualisés dans un
certain nombre de tissus (corps jaune, thyroïde, par exemple) ou que PG I2, active à des taux faibles, ne soit le prostanoïde privilégié de ce point de vue.
La plupart des travaux orientent vers une action préférentielle des PG sur l'adénylcyclase; c'est-à-dire sur la synthèse d'AMP cyclique, mais elles agissent également sur les ATPases, sur les phosphodiestérases, et sur les
protéine-kinases. Toutes ces enzymes ont en commun, outre leur site membranaire, d'être activées par une sub-unité régulatrice calcium-dépendante.
Les PG pourraient intervenir sur la fixation du calcium et/ou sur ces sub-unités régulatrices et moduler ainsi l'activation ou l'inactivation des nombreuses enzymes de la cellule régulées par l'AMP-cyclique. Cette conception est schématisée sur la figure 7.
FIGURE7 : Prostaglandine E et AMP-cyclique.
Par ailleurs, l'AMP-cyclique intervient dans la synthèse des PG, généralement en stimulant cette conception (Figure 7), et un système de feed-back intracellulaire PG AMP-cyclique pourrait donc exister. Les PG F exerceraient leurs actions en rapport avec le GMP-cyclique.
6/ Quelques effets biologiques importants et leurs
implications cliniques :
a/ Le domaine vasculaire : prostacycline et thromboxane :
Bien qu'intervenant d'une manière complexe, les PG prises dans leur ensemble apparaissent pour l'essentiel comme des éléments protecteurs contre le risque vasculaire.
Les vaisseaux et la TA.
Les PG exercent un effet direct sur la musculature lisse vasculaire [26,27] :
- Les PG E2, A2 et surtout la prostacycline étant de puissants vasodilatateurs et des inhibiteurs des agents vasopresseurs, y compris au niveau coronarien.
- La TX A2 étant vasoconstrictrice et la PG F2α veinoconstrictrice.
Certes, un certain nombre d'observations viennent contredire ces constatations considérées comme référence, mais elles s'expliquent peut-être par le fait que les PG interviennent dans ce domaine comme des modulatrices des effets d'autres agents ...
La prostacycline [28] est le principal prostanoïde synthétisé par la paroi
vasculaire (propriété qui diminue avec l'âge), en réponse de nombreux stimuli ; angiotensine, bradykinine, noradrénaline, interaction avec les plaquettes … etc, et elle est donc considérée comme venant en règle générale limiter la réponse
pressive à ces différents agents. D'ailleurs, les inhibiteurs des PG entraînent une nette majoration de la réactivité vasculaire à l'ensemble de ces stimuli [29].
Cette action vasculotrope des PG va avoir un certain nombre de conséquences: Les prostaglandines constituent des substances hypotensives puissantes lorsqu'elles sont administrées par voie générale, alors que la F2α est plutôt hypertensive. L'utilisation thérapeutique des PG dans l'hypertension artérielle demeure cependant expérimentale même si une perfusion intraveineuse de PG E ou PG I2 [30] obtient des résultats spectaculaires : diminution de la résistance
périphérique et chute de la tension diastolique avec augmentation du flux sanguin rénal, de la diurèse et de la natriurèse.
Les différentes prostaglandines vont pouvoir affecter de nombreuses circulations régionales et d'ailleurs exercer une partie de leurs effets sur tel ou tel organe du seul fait de ces propriétés vasculaires, c'est le cas au niveau du cœur [31]. Au niveau cérébral, la PG F2α est vasoconstrictrice et la PG E2
dilatatrice du lit carotide externe, ce qui redistribue le flux vasculaire aux dépens du lit carotide interne, Les PG ont été incriminées comme médiateurs possibles de certaines migraines [32].
Les PG représenteraient par ailleurs des éléments importants de régulation de la circulation fœtale. Les artères du fœtus produisent plus de PG, notamment PG I2, que les artères de l'adulte, ce qui contribuerait au tonus vasculaire bas qui caractérise cette circulation. Elles joueraient un rôle majeur dans le maintien de la perméabilité du canal artériel. Cette action a déjà des
conséquences thérapeutiques utilisables, on utilise l'indométacine pour fermer un canal artériel resté perméable [33].
A l'inverse, l'administration de PG E est employée pour maintenir le canal artériel ouvert le temps nécessaire pour l'intervention chirurgicale dans certaines cardiopathies congénitales [34]; l’utilisation des AINS donc, en période
de grossesses, peut aboutir à la fermeture du canal artériel de façon prématurée, avec toutes les complications qui en découlent.
Les PG pourraient intervenir dans la pathogénie de l'hypotension artérielle idiopathique et celle-ci peut être améliorée par l'indométacine [35].
D'ailleurs, des régimes riches en acides gras insaturés et surtout en acide linoléique abaissent les chiffres tensionnels. A l'inverse, de nombreux travaux ont mis en évidence une augmentation des taux de PG chez l'hypertendu essentiel, augmentation qui serait alors réactionnelle à l'HTA...
Le rein :
Les PG E2, D2 et I2 sont les principales PG rénales et exercent les effets suivant [36]: vasodilatation des artères rénales, redistribution hémodynamique
vers la zone juxtamédullaire, augmentation de la diurèse, majoration de la clairance de l'eau libre par inhibition de l'effet de la vasopressine et stimulation de la libération de rénine.
L'indométacine a des actions exactement contraires. Il convient d'observer que l'ensemble de ces effets, mis à part le dernier, vient participer
au rôle général de protection contre l'HTA des PG E et I2, ce qui n'équivaut pas à vérification expérimentale, à un rôle régulateur par les PG de la TA, en conjonction avec le système rénine-angiotensine-aldostérone, et à un rôle pathogénique possible d'un déficit en prostaglandines, et plus particulièrement en certaines prostaglandines rénales, dans la genèse de certaines hypertensions artérielles essentielles [37].
Les diurétiques agissant au niveau de l'anse de Henle, notamment le furosémide, exercent leurs effets par une stimulation des PG rénales, notamment PG E2 et les anti-inflammatoires non stéroïdiens limitent d'ailleurs sensiblement leur action.
Les bêtabloquants exerceraient aussi une partie de leur effet hypotenseur en stimulant les PG. Le syndrome de BARTERR, hypokaliémie par kaliurèse excessive, avec rénine élevée et résistance vasculaire à l'angiotensine, est lié à une hyperprostaglandinisme rénal [38] et qui est en règle, contrôlé
partiellement par l'indométacine.
L'augmentation du TX B2 urinaire serait un marqueur ultra-précoce de rejet des greffes rénales [39].
Les effets rénaux indésirables de l'aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) s'expliquent par le rôle important des PG sur l'hémodynamique intrarénale.
FIGURE8 : Interactions entre les plaquettes, la paroi vasculaire, les prostacyclines, thromboxanes.
Les endopéroxydes PG G2 et PG H2, la PG E2 et surtout le thromboxane TX A2 sont de puissants proagrégants. La PG E1, la PG D2 et surtout la prostacycline PG I2 sont puissamment antiadhésives, anti-agrégantes et désagrégantes, effets qui se prolongent bien au-delà de la demi-vie brève de la prostacycline.
Les TXA 2 et PG I2 apparaissent comme des régulatrices essentielles de l'initiation du processus de la thrombose, suivant le schéma représenté sur la figure 8. La plaquette produit essentiellement le TX A2, vasoconstricteur et proagrégant à partir de l'acide arachidonique, libéré par les différents stimuli physiologiques de l'agrégation plaquettaire.
La paroi vasculaire produit essentiellement la PG I2, vasodilatatrice et anti-agrégante, à partir de l'acide arachidonique, mais aussi à partir des endopéroxydes plaquettaires, de telle sorte que la stimulation de la plaquette majore la libération de prostacycline vasculaire en même temps que celle de thromboxane plaquettaire. Ainsi, les plaquettes qui tendraient à adhérer au vaisseau sain sont en permanence empêchées de le faire.
En cas de brèche vasculaire modeste, les plaquettes viennent participer à la réparation de l'endothélium vasculaire sans qu'un thrombus ne se développe car la PG I2 inhibe l'agrégation plaquettaire à des doses beaucoup plus faibles que celles efficaces pour inhiber l'adhésion.
En revanche, en cas de brèche vasculaire importante, ce rôle antithrombotique de la paroi va diminuer, et l'effet du TX A2 plaquettaire va devenir prédominant ; la synthèse de la prostacycline ayant lieu surtout dans l'intima, les régions autour de l'adventive produisant plutôt des prostanoïdes thrombogènes. Il en ira de même en présence d'une grosse plaque athéromateuse, d'autant que les composés peroxydes des lipides inhibent, comme d'ailleurs la nicotine, la prostacycline-synthétase.
Par ce mécanisme ou par un autre, une alimentation riche en graisses saturées majore (Viandes rouges …), tandis qu'une alimentation riche en graisses insaturées, et surtout en acide linoléique (huile d’olive…), diminue l'agréation des plaquettes. Dans le même ordre d'idée, l'alimentation des esquimaux très riche en acide eicosapentaénoique, précurseur de la PG. I3,
pourrait rendre compte de l'allongement du TS et du faible risque d'infarctus du myocarde observés chez eux.
Quoi qu'il en soit, quelques travaux font état d'une nette diminution des capacités de synthèse de la prostacycline vasculaire en cas de maladie artérioscléreuse expérimentale ou lors du diabète sucré [41], alors que la
synthèse du TX A2 plaquettaire est de son côté augmentée chez les patients présentant un infarctus du myocarde, un diabète sucré [42] ou en cas
d'hypercholestérolémie.
Les conséquences cliniques et thérapeutiques en domaine cardiovasculaire :
Les conséquences cliniques et thérapeutiques de ces progrès théoriques sont importantes :
- Les fonctions respectivement vasoconstrictrice de TX A2 et vasodilatatrice de PG I2 pourraient intervenir dans la genèse des spasmes vasculaires associés aux phénomènes de microthrombose.
- Il n'est plus d'approche pharmacologique des médicaments anti-agrégantes qui ne fasse référence aux PG. Il convient à ce sujet d'observer que les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, notamment l'aspirine, viennent certes bloquer TX A2 ce qui est souhaitable, mais aussi PG I2 ce qui peut être nocif. Cependant, la cyclo-oxygénase plaquettaire est sans doute plus sensible à l'aspirine que celle de la paroi vasculaire, encore que cette notion soit controversée [43], et l'action d'acétylation de la cyclo-oxygénase par l'aspirine
alors qu'il est plus bref au niveau vasculaire, se trouve ainsi légitimé l'emploi de l'aspirine à faibles doses et surtout en traitement discontinu, tandis que l'emploi de doses trop fortes en continu peut rendre compte de certaines des contradictions observées dans les différents essais cliniques.
Ce type de réflexion doit être mené pour tout médicament antiagrégant: il ne suffit pas qu’un médicament inhibe, in vitro, sur un plasma riche en plaquettes, l'agrégation induite par les différents stimuli connus. Encore faut-il que son intervention sur le métabolisme des prostanoïdes (comme un effet nocif sur la prostacycline vasculaire) ne vienne annuler in vivo les résultats apparemment favorables notés in vitro sur les plaquettes isolées. Les voies de recherche les plus intéressantes à cet égard se situent dans les inhibiteurs spécifiques de TX A2 [44] et surtout dans les stimulants ou analogues des
prostacyclines PG I2 et I3 [45];
- Un déficit en prostacycline a été incriminé en cas d'insuffisance rénale
[46], dans l’éclampsie [47], ou dans certaines thromboses artérielles à
répétition [48];
- La prostacycline en infusion artérielle a été employée avec des résultats encourageants en cas d'artérite oblitérante des membres inférieurs [49], dans
l'insuffisance coronarienne [45] ou encore associée à l'héparine dans les
circulations extracorporelles [50].
b/ Le poumon
[50,51]:
Il représente l'organe essentiel d'inactivation des éventuelles PG circulantes, mais il peut aussi libérer des prostanoïdes, notamment lors de la réaction anaphylactique ou, d'une manière plus générale chez l'animal sensibilisé.
Les PG interviennent sur la musculature lisse bronchique. Elles sont toutes bronchoconstrictrices sauf PG E1, constamment et puissamment bronchodilatatrice, l'effet de PG E2 étant variable tandis que PG I2 est sans effet, leur rôle pathogénique dans l'asthme est controversé.
L'utilisation thérapeutique de PG E1 ou de différents analogues en aérosols se heurte actuellement à l'irritation et à l'inflammation trachéales qui résultent de leur emploi.
Dans le domaine vasculaire, les PG réduisent dans l'ensemble la pression pulmonaire, sauf la F2α qui est vasoconstrictrice; les PG pourraient donc intervenir dans la réponse pressive des vaisseaux pulmonaires à l'hypoxie, ou être utilisées dans la thérapeutique de l'hypertension pulmonaire.
c/ La sphère gastro-intestinale
[52]:
L'intervention des PG y est importante. Elles jouent un rôle dans la motricité gastro-intestinale, du fait de leur action très générale sur la musculature lisse et pourraient être le médiateur d'un certain nombre de diarrhées, qui peuvent être sensibles à l'indométacine, notamment celle du syndrome de Werner-Morisson, certaines diarrhées infectieuses dont le cholera, ou les diarrhées post-radio-thérapiques.
Les PG interviennent sur les différentes sécrétions digestives. Elles sont inhibitrices de la sécrétion aqueuse et stimulantes de la sécrétion enzymatique au niveau du pancréas, stimulantes des sécrétions intestinales en même temps qu'elles inhibent l'absorption, stimulantes de la sécrétion biliaire (il existe une hyperproduction vésiculaire de PG en cas de lithiase et l'indométacine est efficace envers la douleur de la colique hépatique).
C'est au niveau de l'estomac que leurs actions sont les mieux documentées. Les PG E et peut-être la PG I2 constituent de puissants antiacides gastriques, ce qui pourrait rendre compte de l'effet ulcérigène des différents médicaments antiprostaglandines et pourrait déboucher, en utilisant des analogues, sur une nouvelle voie thérapeutique en matière d'ulcère ou de prévention des ulcères médicamenteux [53].
L’effet indésirable majeur des AINS étant l’ulcère gastroduodénal est parfaitement expliqué par le blocage de la synthèse des PG au niveau de la sphère gastro-intestinale.
d/ L'inflammation, la douleur, la fièvre :
Les PG représentent des médiateurs de la réaction fébrile [54] : leur taux
dans le système nerveux central augmente parallèlement à la fièvre naturelle ou induite par des pyrogènes.
Injectées dans les zones hypothalamiques thermorégulatrices, les PG entrainent de la fièvre, surtout PG E1. C'est par leur intermédiaire que l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont antipyrétiques :
