Le schéma simpliste attribuant à la COX-1 la synthèse de PG physiologiques et à la COX-2 la synthèse de PG pathologiques n’est pas conforme à la réalité biologique. Il est maintenant bien établi que l’inhibition de chacune de ces isoenzymes a des conséquences bénéfiques ou délétères selon le contexte.
a/ Études expérimentales
Les premières études chez l’animal n’ont pas rapporté de lésions intestinales lors de l’administration brève d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Récemment, il a été montré que l’administration aiguë de célécoxib chez le rat ne provoquait pas de troubles de la perméabilité, ni d’inflammation ou d’ulcérations de la muqueuse intestinale.
À l’inverse, la survenue de perforations intestinales a été observée chez des animaux recevant un autre inhibiteur sélectif de la COX-2. Par ailleurs, la survenue de péritonites spontanées chez des souris invalidées pour le gène de la COX-2 a été signalée dès 1995 par « Morham ». Cette observation a été confirmée récemment par une étude exhaustive des conséquences de l’invalidation des gènes de la COX-1 et de la COX-2 chez la souris. L’invalidation du gène de la COX-2 mais non de la COX-1 provoquait des ulcérations intestinales de même que l’administration prolongée de célécoxib pendant trois mois. La toxicité du célécoxib au long cours pourrait être liée à l’inhibition prolongée d’une COX2 exprimée constitutivement dans la muqueuse intestinale de la souris. Chez l’homme, la présence de la COX-2 dans la muqueuse intestinale saine n’a pas été identifiée. Les extrapolations doivent donc être très prudentes. Les études chez le volontaire sain ont montré que le rofécoxib en traitement court n’augmentait pas la perméabilité intestinale, ni le saignement gastro-intestinal mesuré par le marquage des globules rouges.
COX-2 et muqueuse intestinale inflammatoire :
Dans les modèles de colite inflammatoire, il a été démontré une augmentation de la synthèse des PG qui résultent de l’induction d’une activité
COX-2 alors que l’activité COX1 est inchangée. Des études expérimentales ont suggéré que les PG synthétisées par la COX-2 pourraient jouer un rôle bénéfique dans la régulation du processus inflammatoire et la cicatrisation. En fait, le rôle de la COX-2 dans les modèles animaux de colite est controversé. Il a été rapporté que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, amélioraient, n’avaient aucun effet ou bien aggravaient l’évolution des colites expérimentales.
b/ Études cliniques :
FIGURE14 : Incidence de la survenu d’une chute du taux d’hémoglobine d’au moins 2g/ml et/ou d’une chute d’au moins 10% chez des patients traités par célécoxib 800 mg/J, diclofénac 150 mg/J, ibuprofène 2400 mg/J pendant une durée médiane de l’ordre de 9 mois.
NB : Analyse FDA de l’etude CLASS. Nombre de patients par groupe ; P<0,05 vs deux autres traitement. Avec exclusion des patients ayant des ulcérations gastroduodénales compliquées ou symptomatiques.
Les principales données épidémiologiques proviennent de l’étude VIGOR. L’analyse de la base de données de cette étude a permis de montrer que l’incidence des événements intestinaux sérieux était réduite de 50 à 60 % dans le groupe rofécoxib par rapport au naproxène (0,41 contre 0,89 pour 100 patients-années)
Toutefois, les conclusions doivent être prudentes. En effet, les critères diagnostiques de complications intestinales ont été définis à posteriori et le recueil des données n’a pas été prospectif. Des informations complémentaires ont été apportées par l’étude CLASS qui comparait chez 8059 malades atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrose la tolérance gastroduodénale du célécoxib 800 mg/J versus l’ibuprofène 2400 mg/J et le diclofénac 150 mg/J. Dans cette étude, la surveillance biologique régulière a permis d’évaluer la proportion de patients présentant une déglobulisation cliniquement significative. Celle-ci était définie selon les critères de la FDA comme une chute du taux d’hémoglobine d’au moins 2 g/100 ml ou une chute
de l’hématocrite
d’au moins 10 %.
Au cours d’un suivi médian de l’ordre de neuf mois, la proportion de patients présentant de telles anomalies biologiques était deux à trois fois plus
élevée chez les patients traités par diclofénac ou ibuprofène que chez ceux recevant le célécoxib.
La différence était significative et le restait après exclusion des malades ayant une pathologie ulcéreuse haute compliquée ou symptomatique, suggérant que l’origine de la déglobulisation siégeait principalement au niveau intestinal. Par ailleurs, la prise d’aspirine aggravait le risque dans tous les groupes sans supprimer la supériorité du célécoxib par rapport aux deux AINS non sélectifs
Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et MICI :
Les premières données concernant l’influence des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 chez les malades atteints de MICI sont contradictoires. Des premiers cas cliniques de poussées de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique chez des malades débutant un traitement par coxibs ont été publiés. À l’inverse, la bonne tolérance des anti-COX-2 a été rapportée dans une série limitée rétrospective et plus récemment dans une étude prospective ouverte également sur un faible effectif. Des études contrôlées restent à faire. Dans l’état actuel des connaissances, il est recommandé, chez les malades atteints de MICI, d’éviter les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
7/ Conclusion :
La toxicité digestive des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’est pas limitée à l’estomac et au premier duodénum mais s’exerce également en aval au niveau de l’intestin grêle, du côlon et du rectum.
La prise d’AINS au long cours induit chez la majorité des patients une entéropathie infraclinique caractérisée par une augmentation de la perméabilité intestinale et une inflammation. Cette entéropathie peut entraîner un saignement distillant chronique et des pertes protéiques à l’origine d’une anémie ferriprive et d’une hypoalbuminémie.
Les AINS provoquent également des lésions ulcérées de l’intestin grêle. Les complications aiguës de ces ulcérations, hémorragie ou perforation, sont
rares de même que les sténoses en diaphragme qui résultent de leur évolution cicatricielle. Dans le côlon et le rectum, les AINS peuvent induire des lésions de novo, notamment des colites et des rectites non spécifiques ainsi que des ulcérations qui peuvent évoluer vers la formation de diaphragmes. Leur rôle a également été impliqué dans la survenue de colites ischémiques segmentaires.
Chez les patients ayant une diverticulose, ils augmentent le risque de complications septiques sévères et de perforation. Enfin, ils peuvent induire des poussées de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn.
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont moins entérotoxiques que les inhibiteurs non sélectifs mais ne mettent pas totalement à l’abri de complications intestinales. Des études expérimentales suggèrent la possibilité d’une toxicité sur un intestin grêle préalablement sain lors de traitements au long cours. Par ailleurs, ces nouvelles molécules semblent pouvoir, comme les inhibiteurs non sélectifs, déclencher des poussées de maladies inflammatoires intestinales.
Chapitre 9 :
Attitude des spécialistes
Marocains
1/ Introduction :
Les AINS représentent une classe pharmacologique très prescrite dans le monde et au Maroc. L’introduction récente (en 1999) des coxibs qui revendiquent un meilleur maniement a généré des débats au sujet de la comparaison de leur tolérance par rapport aux AINS classiques.
En effet, la littérature rapporte une meilleure tolérance générale et digestive avec les coxibs. Mais récemment une polémique est née quant à leur tolérance cardio-vasculaire. Ce débat reste d’actualité.
L’objectif principal de cette étude était de recueillir auprès des praticiens nationaux leurs avis et leurs attitudes de prescription vis-à-vis des inhibiteurs sélectifs de la COX-2. L’étude présentait certaines des limites dans la mesure où l’échantillon étudié représentait essentiellement les spécialistes qui prescrivent souvent l’anti-cox2 (Rhumatologues)