Les traitements

sous le terme de syndromes parkinsoniens ; la démence à corps de Lewy (DCL), l’atrophie multi-systématisée (AMS), la paralysie supranucléaire (PSP) et la dégénérescence cortico-basale (DCB) étant les plus communs. Elles peuvent néanmoins se distinguer de la MP par une évolution plus rapide des symptômes ainsi qu’une faible ou absence totale de réponse aux traitements anti-parkinsoniens. La diffusion différente des lésions explique qu’ils soient caractérisés par d’autres signes : la démence dans la DCL, des troubles cérébelleux et des signes précoces et sévères d’atteintes du système nerveux autonome dans l’AMS, des troubles oculomoteurs et des chutes précoces dans la PSP, une dysautonomie et une apraxie dans la DCB. Les lésions anatomiques sont également différentes : nombreux agrégats d’α-synucléine dans les neurones corticaux dans les cas de DCL ou dans les oligodendrocytes dans le cas de l’AMS. Le diagnostic de la MP nécessite alors un diagnostic différentiel pour exclure la possibilité d’être face à un syndrome parkinsonien dont les similitudes avec la MP sont à l’origine d’erreurs de diagnostic. Afin de faciliter la détection de la maladie, plusieurs études ont proposé des critères aidant à établir le diagnostic de la MP^24,25,18, les plus utilisés étant les critères de l’UKPDSBB²⁴ (United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank, ANNEXE 1) qui contiennent des critères caractéristiques de la MP ainsi que des critères d’exclusions permettant d’écarter la possibilité d’un syndrome parkinsonien.

La pose du diagnostic est nécessaire à la prise en charge thérapeutique des patients et au suivi de l’évolution de la maladie. Plusieurs échelles d’évaluation de la progression de la maladie ont également été développées ; les plus utilisées étant les échelles Hoehn et Yahr^26,27 (ANNEXE 2) et UPDRS²⁸ (Unified Parkinson Disease Rating Scale, ANNEXE 3) qui facilitent le suivi , la mise en place et l’adaptation des traitements.

1.1.2.4. Les traitements

Le traitement de la MP n’est aujourd’hui que symptomatique, reposant essentiellement sur la correction du déficit dopaminergique. Par un contrôle satisfaisant des signes moteurs, il permet de rendre aux patients et ce durant plusieurs années (la « lune de miel »), une qualité de vie satisfaisante et une augmentation de l’espérance de vie.

1.1.2.4.1. Les traitements médicamenteux

Le déficit dopaminergique est traité par l’apport de levodopa (L-Dopa, le précurseur de la dopamine), l’inhibition de la dégradation enzymatique de la L-Dopa exogène ou de la dopamine endogène ou encore par l’usage d’agonistes dopaminergiques. Le traitement médicamenteux le plus efficace à l’heure actuelle est la L-Dopa. Ce précurseur, capable de traverser la barrière

hémato-13 encéphalique, va atteindre les neurones de la SNpc riches en enzymes nécessaires à sa conversion en dopamine (figure 5).

Figure 5: Métabolisme de la dopamine et sites d’action des traitements médicamenteux (d’après Youdim, Edmondson & Keith, 2006)

Dans les neurones dopaminergiques de la SNpc, le métabolisme de la dopamine commence par la conversion de la tyrosine en levodopa (L-Dopa) par la tyrosine hydroxylase (TH). La L-Dopa est ensuite prise en charge par la dopa décarboxylase (DDC) pour la convertir en dopamine. Cette dernière va ensuite être intégrée dans des vésicules pour être transportée via le transporteur à la dopamine vers les neurones dopaminergiques du striatum. Elle est aussi adressée aux cellules gliales et aux astrocytes. La dopamine peut également être dégradée par les monoamine oxydases de type A (MAOA) présentes dans les neurones, les cellules gliales et les astrocytes et/ou les monoamines oxydases de type B (MAOB) et la catechol-O-methyl transferase (COMT) présentes dans les astrocytes et les cellules gliales. En plus de la L-Dopa qui a la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique, d’autres traitements médicamenteux sont proposés aux patients et agissent comme inhibiteurs des enzymes du catabolisme de la dopamine et de la L-dopa (encadrés violets). Ils permettent de rallonger les effets de la dopamine et de la L-Dopa. Ces inhibiteurs agissent également sur les enzymes présentes dans le sang circulant en empêchant la conversion de la L-Dopa en 3-O-methyl-dopa (3-OMD) ou en dopamine. Cette dernière qui ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique est alors maintenue dans la circulation sanguine et n’atteint pas ses récepteurs post-synaptiques où elle exerce sa fonction

Administrée par voie orale, elle est associée à un inhibiteur de décarboxylase périphérique pour limiter l’apparition d’effets périphériques tels que la nausée et l'hypotension ; ce qui la rend d’avantage disponible pour le système nerveux central. La L-Dopa s’est avérée bénéfique pour les patients notamment en réduisant la gravité des troubles moteurs tels que le tremblement et la rigidité²⁹. Cependant, son efficacité s’amenuise avec le temps et s’accompagne d’effets secondaires après 4 à 5 ans de prise du traitement. Les complications motrices sont les mieux connues. Il s’agit

14 notamment des dyskinésies, mouvements involontaires sous-tendus soit par un excès de stimulation (cas le plus fréquent) soit par une stimulation dopaminergique insuffisante. Plus rarement la L-Dopa peut être responsable, surtout dans les cas évolués avec troubles cognitifs, de manifestations neuropsychiatriques. Les complications motrices sont d’autant plus fréquentes que le sujet est jeune et les doses fortes. En conséquence, la prise de décision quant à l’administration de ce traitement doit être réfléchie et tient compte du bénéfice apporté par rapport à la gêne qu’il peut engendrer. La L-dopa n’est donc pas toujours le traitement proposé dès les premiers signes de la maladie et est substituée par d’autres traitements tels que les agonistes dopaminergiques et les inhibiteurs des enzymes du catabolisme de la dopamine (figure 5).

Ces traitements alternatifs sont souvent les premiers traitements proposés aux patients jusqu’à ce que leur perte d’efficacité nécessite un complément par la L-dopa. Les agonistes dopaminergiques agissent à la place de la dopamine manquante au niveau des récepteurs synaptiques et sont administrés en monothérapie ou en association à de faible dose de L-Dopa pour limiter les dyskinésies. Ces traitements peuvent être à l’origine de troubles psychiques (confusion, hallucination) surtout chez le sujet âgé, qui plus est avec des troubles cognitifs. Ils exposent surtout à des troubles du sommeil (somnolence, attaques de sommeil) et plus encore à des troubles du contrôle des impulsions : appétence pour le jeu, dépenses incontrôlées, hypersexualité). Des inhibiteurs des enzymes de dégradation de la dopamine peuvent également être proposés, augmentant ainsi le potentiel et la durée d’action de la dopamine endogène (figure 5). Ces traitements alternatifs, moins efficaces que la L-dopa, sont cependant bien tolérés par les patients.

1.1.2.4.2. Les traitements chirurgicaux

En complément de ces traitements médicamenteux, des méthodes thérapeutiques plus invasives ont été développées. Ceci inclut principalement la stimulation cérébrale profonde (SCP), l'apomorphine et la duodopa³⁰. Ces traitements ne sont proposés qu’en dernier recourt, aux patients à des stades avancés de la maladie ou pour lesquels plus aucune thérapie médicamenteuse ne peut être suffisamment efficace. En effet, comme tous traitements chirurgicaux, ces opérations constituent un danger et sont sources de complications. Elles sont donc effectuées de manière contrôlée et le choix des patients pouvant en bénéficier reposent sur plusieurs critères tenant compte de l’âge du patients et de la présence d’antécédents psychiatriques et de troubles cognitifs qui peuvent être rédibitoires.

La stimulation cérébrale profonde consiste en une implantation d’électrodes au sein des ganglions de la base permettant la stimulation des noyaux sous-thalamiques ou du pallidum interne.