Le traitement de première intention :

L’artésunate injectable est recommandée comme traitement de première intention du paludisme grave et des cas de paludisme avec défaillance multi- viscérale (78). Il s’agit du plus prometteur des dérivés hémi-synthétiques de l’artémisinine; utilisable en intra-veineux pour le traitement du paludisme grave, et par voie orale en association avec un autre anti-paludique ou artemisinine combined therapies (ACT), pour le traitement du paludisme simple. L’artésunate est supérieur à la quinine car il détruit les plasmodies avec une clairance plus rapide que la quinine, il agit sur toutes les formes parasitaires (jeunes et matures) alors que la quinine n’agit que sur les formes matures ; d’où la négativation rapide de la parasitémie, il agit aussi sur le cycle sexué du parasite ce qui n’est pas le cas de la quinine. Deux grands essais cliniques (SEAQUA- MAT et AQUAMAT) ont prouvé, dans le Sud Est asiatique chez l’adulte puis en Afrique subsaharienne chez l’enfant, que l’artésunate intraveineux (comparé à la quinine intra- veineuse) réduisait significativement la mortalité au cours du paludisme grave, tout en étant mieux toléré et plus facile d’utilisation. Immédiatement après la publication fin 2010 de l’étude AQUAMAT, l’OMS a donné la préqualification à l’artésunate intraveineux fabriqué en Chine par le laboratoire Guilin, puis a modifié en avril 2011 ses recommandations thérapeutiques en précisant que le traitement de référence du paludisme grave de l’adulte et de l’enfant devait maintenant reposer sur l’artésunate intraveineux, qui devait donc remplacer progressivement la quinine intraveineuse, avec en Afrique un potentiel de 200,000 vies sauvées par an.

Certaines séries européennes ont souligné la survenue retardée de quelques cas d’anémie hémolytique qui semblait inhabituelle, mais aucun cas n’a été fatal.

En France, et à la demande du ministère de la Santé, le Haut conseil de la santé publique (HCSP) a publié en février 2013 un avis d’experts précisant la place de l’artésunate intraveineux dans le traitement du paludisme grave d’importation. Les experts ont été unanimes pour confirmer que l’artésunate intraveineux devait

En termes de tolérance de l’artésunate intraveineux, c’est actuellement la survenue d’anémies hémolytiques retardées (signalées surtout entre le 14ème et le 30éme jour) qui fait l’objet d’une surveillance rigoureuse, mais on ne sait pas encore si c’est un problème réellement pertinent, et cet effet secondaire possible ne remet en aucun cas en cause les bénéfices thérapeutiques de ce traitement, notamment au cours des formes les plus graves de paludisme d’importation. La physiopathologie de ces épisodes d’anémie demeure inconnue. L’hypothèse d’une toxicité liée à la dose est avancée, ainsi qu’un rapport avec les techniques de fabrication. L’hypothèse la plus sérieuse est celle d’une durée de vie plus courte des globules rouges « pittés » au décours du traitement par artésunate intraveineux qui pourrait ainsi expliquer ces épisodes d’anémie différée. Quoiqu’il en soit, l’analyse de la balance bénéfice-risque reste largement en faveur de l’utilisation de l’artésunate intraveineux au cours du paludisme grave d’importation (1).

En France, l’artésunate i.v. est disponible sous la forme de flacons de 60 mg. Cette prescription ne concerne que le paludisme grave de l’adulte et de l’enfant (selon la définition française), et est encadrée par un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information (PUT), disponible sur les sites de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ou du Centre national de référence du paludisme (CNR paludisme).

L’idéal est de commencer d’emblée le traitement de l’accès palustre grave par l’artésunate i.v. Le schéma thérapeutique est de 2,4 mg/kg à H0, H12, H24, H48 et H72. Si l’artésunate n’est pas disponible immédiatement, il faut instaurer le traitement classique par la quinine et discuter d’un relais par l’artésunate i.v. au cas par cas, mais surtout dans les 24 à 48 premières heures.

La surveillance de ce traitement est primordiale : suivi neurologique, numération formule sanguine hebdomadaire durant le premier mois, frottis/goutte épaisse (à J3 ; J7; J28) (71).

L’artésunate constitue ainsi un traitement plus efficace, mieux toléré et plus simple à utiliser.

Tableau 6: Dosage, mode d'administration et temps d'administration de l'artésunate (78)

Contre indications :

- L’artésunate et le coartem sont des dérivés de l’arétemesinine dont les contre-indications sont :

 Antécédents d’hypersensibilité à l’un des constituants ;

 Grossesse (1er trimestre) sauf si le rapport bénéfice/risque est favorable. 2. Traitement de deuxième intention :

En cas d’indisponibilité ou de contre-indication à l’artésunate, la quinine injectable constitue une alternative thérapeutique. Ce traitement doit être administré en milieu hospitalier ( réanimation) en administrant une dose de charge de 20 mg de sel de quinine /kg (17 mg/kg de quinine base) en perfusion continue pendant 4 heures suivi d’une dose de 10 mg de sel de quinine /kg (8 mg/kg de quinine base) toutes les 8 heures en perfusion lente (le débit de perfusion ne doit pas dépasser 5 mg de sel de quinine /kg par heure) dans du sérum glucosé 10 % en raison du risque d’hypoglycémie, tant que le malade est inconscient (78). La durée du traitement est de 7 jours chez le sujet non immun (71). Les doses sont classiquement exprimées en quinine-base. En pratique, la molécule la plus utilisée en France est le Quinimax®

Le schéma thérapeutique est systématiquement débuté par voie intraveineuse (IV) et comprend une dose de charge initiale de 17 mg par kg de quinine-base à la seringue électrique en quatre heures, suivie d’une interruption de quatre heures. Le but de la dose de charge est d’obtenir rapidement une concentration efficace, c’est-à-dire schizonticide.

Les données de la littérature, récemment analysées par la base Cochrane, s’avèrent insuffisantes (quatre études randomisées, 144 patients) pour démontrer un impact direct de la dose de charge sur la mortalité. Néanmoins, la majorité des experts recommande de la pratiquer. En revanche, la dose de charge est généralement contre-indiquée en cas d’allongement de l’espace QT corrigé (QTc) > 25 % ou si le traitement a été débuté antérieurement, soit par la quinine à dose curative sur les deux jours précédents, soit par la méfloquine (si dernière prise datant de moins de 12 heures), soit par l’halofantrine. En effet, si un de ces deux derniers amino-alcools à durée de vie longue a été préalablement utilisé, le risque de cardiotoxicité est augmenté.

Le relais est ensuite pris en IV continu à la dose de 8 mg/kg en huit heures trois fois par jour soit environ 24 mg par kg et par jour. La durée du traitement est de sept jours chez le sujet non immun. En cas d’insuffisance rénale sévère, il ne faut pas baisser les doses pendant les deux premiers jours, puis les doses quotidiennes doivent être diminuées d’un tiers à moitié, en ajustant selon la quininémie.

La quininémie efficace est de l’ordre de 12 mg/L, et la toxicité cardiovasculaire n’apparaît le plus souvent que pour des taux supérieurs à 15—20 mg/L. Le relais par la voie orale, si celle-ci est fonctionnelle, est envisageable à partir du quatrième jour par Quinimax® (comprimés à 125 et 250 mg) à la même posologie de 24 mg/kg et par jour en trois prises pour une durée totale de sept jours. Après un traitement complet par

Chez le grand obèse, la dose de charge ne doit pas dépasser 1500-1800 mg et la dose d’entretien 2500-3000 mg par jour de quinine-base. Dans ce contexte, l’adaptation des doses doit être réalisée en fonction des dosages et de l’ECG (37).

Contre indications absolues de la quinine :

- Antécédents d’hypersensibilité ; - Fièvre bilieuse hémoglobinurique ;

- Rares : toxicité cardiaque (trouble du rythme et de conduction auriculo-ventriculaire) et neurologique (78).

NB :

- Il est actuellement recommandé en cas de paludisme grave, d’administrer des antipaludéens par voie parentérale au minimum 24 heures, même si le patient tolère des médicaments par voie orale ;

- Ce protocole à l’artésunate ou à la quinine injectables doit être poursuivi tant que le malade est inconscient et/ou incapable d’avaler des comprimés sans dépasser 7 jours ;

- Si la voie intraveineuse n’est pas possible, on peut injecter l’artésunate ou la quinine en intramusculaire sur la face antérieure de la cuisse. Chaque dose pour l’injection IM doit être diluée dans un soluté salin normal à une concentration de 60 - 100 mg de sel/ml puis injectée en deux sites afin d’éviter d’administrer un trop grand volume au niveau d’un seul site (78);

- Traitement pré-transfert du paludisme grave :

 Si le temps écoulé entre la décision de transfert et le traitement définitif est supérieur à 6 h, administrer soit l’artésunate en IM 2.4 mg/kg ou sel de quinine IM 20 mg/kg (à répartir en 10 mg/kg dans chaque cuisse) ;

 Il faut administrer avec un traitement prétransfert un antibiotique à large spectre chez l’enfant en cas d’altération de la conscience et également chez l’adulte en cas de présence de signes de coïnfection bactérienne (hypotension, pneumonie) (78).

Tableau 7: Modalités thérapeutiques et principales caractéristiques du traitement curatif du paludisme grave par artésunate ou quinine intraveineux (1)