aux réponses immunitaires qui nécessitent les CTL, les cellules NK et les IFNAR1. De façon similaire, l’administration locale d’un variant codant pour l’IL-12 du virus Semliki virus induit l’activation des CTL spécifique des tumeurs lorsque l’hôte exprime les IFNAR1.
Dans les années 1980, lFNα2a et lFNα2b ont largement été utilisés dans le traitement des néoplasmes ; avec le temps ces thérapies ont été remplacées par des thérapies comparativement plus efficaces. A l’heure actuelle plus d’une centaine d’études cliniques sur des patients affectées par une large gamme de tumeurs solides impliquent l’administration d’IFN-I.
III. E. 3. Controverse autour de l’utilisation de l’IFN-I en thérapie
L’administration systématique d’IFN-I peut avoir des effets immunosuppresseurs paradoxaux qui s’accompagnent par diverses conséquences majeures comme la fatigue, l’anorexie, l’hépato-toxicité, des symptômes similaires à ceux de la grippe et une dépression sévère. Pour toutes ces raisons, il est indispensable d’adresser spécifiquement l’IFN-I au microenvironnement tumoral (Lotrich, 2009). L’IFN-I peut ainsi être conjugué ou fusionné avec des anticorps monoclonaux appelés des immunocytokines.
Une autre possibilité pour induire la production d’IFN-I au sein même de lésions néoplastiques est d’activer spécifiquement les PRR. Dans les cellules cancéreuses, RIG-I peut être stimulés par des espèces 5’-triphosphate d’ARN (ppp-RNA), résultant en l’initiation de la mort cellulaire, ainsi qu’en la production d’IFN-I et d’autres facteurs qui activent le système immunitaire. Ainsi, l’administration de ppp-RNA mime l’infection virale et induit les réponses immunitaires pour contrebalancer l’immunosuppression des tumeurs (Yoneyama and Fujita, 2009).
Des études cherchent à générer de nouveaux ODN CpG multimériques comme des « nanoring » qui stimulent la production d’IFN-I par les pDC et provoque de puissantes réponses immunitaires anticancéreuses (Lesinski et al., 2003).
III. E. 4. TRAIL en cancérologie
L’importance du contrôle de la croissance tumorale par le système immunitaire est maintenant très bien établie. La molécule centrale qui permet de détecter les dommages cellulaires et d’induire l’apoptose intrinsèque est la protéine p53. La plupart des radio- et chimiothérapies conventionnelles induisent des dommages à l’ADN ce qui active la voie de l’apoptose intrinsèque dépendante de p53. Cependant, l’inactivation fonctionnelle de p53, soit par mutation soit par la perte de son expression, est l’un des phénomènes génétiques les plus communs dans les cancers. Ainsi, la plupart des cellules cancéreuses sont de primes abords résistants ou deviennent
résistantes à ces thérapies conventionnelles. Ainsi, la stimulation de la voie extrinsèque de l’apoptose est probablement plus efficace que les thérapies conventionnelles, dans les cancers avec des mutations dans p53 (Lowe et al., 1994; Olivier et al., 2010)
.
Depuis que TRAIL est connu pour induire la mort spécifique des cellules cancéreuses et non des cellules normales (à l’inverse de Fas/FasL), les récepteurs de TRAIL et les ligands de TRAIL sont des cibles intéressantes dans des thérapies anticancéreuses. TRAIL supprime la croissance des tumeurs de façon expérimentale mais son rôle dans les tumeurs autochtones reste à être mieux caractérisé. Il existe ainsi deux types de thérapie à base de TRAIL, nommées TRA (TRAIL-receptor agonists) : l’une utilise du TRAIL recombinant et l’autre des anticorps agonistes spécifiques de DR5 et DR4. De plus, il a été montré que TRAIL recombinant et les anticorps contre les récepteurs de TRAIL (Debatin and Krammer, 2004) sont sans conséquence à très haute dose. L’utilisation de TRAIL recombinant à l’avantage de cibler à la fois DR5 et DR4, ce qui peut résulter à un signal de mort plus fort qu’avec un agoniste spécifique d’un seul des récepteurs. Malheureusement, plusieurs études cliniques qui utilisent ces médicaments comme des agents uniques inducteurs de la mort des cellules tumorales ont échoué à reproduire les résultats prometteurs obtenus dans les modèles animaux. Ainsi, plusieurs études précliniques examinent des multi-thérapies à base de TRAIL pour maximiser l’activité anti-tumorale. Les chimiothérapies conventionnelles composées d’agents endommageant l’ADN et la radiothérapie induisent les récepteurs de TRAIL, ce qui suggère l’utilisation synergique de ces thérapies avec des traitements ciblant TRAIL.
Figure 21: La voie de TRAIL/DR5 dans les essais cliniques.
Modifié à partir de (Lemke et al., 2014)
Cependant, il existe une mise en garde majeure à prendre en compte avec des traitements à base de TRAIL ; en effet, les cellules humaines possèdent à la fois les récepteurs de mort agonistes (DR5 et DR4) mais aussi les récepteurs leurres antagonistes (DcR1 et DcR2), ainsi TRAIL pourrait avoir un rôle pro-apoptotique ou anti-apoptotique. Cependant, chaque cancer a ses propres propriétés, et on sait que, par exemple, les cancers du colon et du sein expriment plutôt DR5 pour induire l’apoptose alors que les malignités lymphoïdes et les cancers pancréatiques utilisent DR4. Ainsi, il est important de connaître le phénotype de chaque cancer afin d’appliquer la bonne thérapie. De plus, TRAIL peut induire dans certains cancers NF-κB, favorisant la survie cellulaire plutôt que la mort cellulaire (Debatin and Krammer, 2004). D’autre part, le TRAIL recombinant a une durée de vie de quelques heures comparé aux anticorps qui ont plutôt une durée de vie qui peut aller jusqu’à la semaine. Ainsi, le contexte cellulaire peut expliquer le manque d’efficacité observé dans les études récentes utilisant TRAIL en thérapie.
L’expression croissante de c-FLIP a été fréquemment trouvé dans un grand nombre de malignités comme les mélanomes, les carcinomes hépatocytes, les carcinomes pulmonaires et les cancers du colon, de la prostate et de l’endomètre. Ainsi, la surexpression de c-FLIP est associée à la progression de la maladie et un pronostique faible dans ces différentes maladies. L’expression de c-FLIP est régulée au niveau transcriptionnel par une variété de facteurs de transcription notamment par NF-κB. Ainsi, diminuer l’expression de c-FLIP semble être une stratégie thérapeutique intéressante comme il a été montré que la surexpression de c-FLIPL protège les
cellules cancéreuses de l’apoptose induite par TRAIL dans les différentes thérapies conventionnelles (Bagnoli et al., 2010; Day and Safa, 2009). Ainsi, l’utilisation de siRNA (small-interfering RNA) qui cible c-FLIP en inhibant sa production protéique sensibilise les cellules tumorales aux agents anticancéreux. Le siRNA c-FLIP induit aussi une apoptose spontanée d’une variété de cellules cancéreuses, validant leur rôle prometteur d’agents thérapeutiques (Day and Safa, 2009). Cependant, les obstacles concernant l’efficacité et la sécurité du mode d’administration des thérapies à base de siRNA nécessitent d’être étudiés.