Comme décrit précédemment, les IFN contribuent à la protection antivirale en induisant divers programmes antiviraux à base d’ISG. Cependant, il y a de plus en plus de preuves que l’lFNα/β peut aussi avoir un rôle nocif dans les infections virales, soit en induisant des effets immunosuppresseurs qui vont inhiber la réponse antivirale soit en déclenchant l’inflammation et des dommages tissulaires participant à l’exacerbation de la maladie.
Deux études dans un modèle in vivo murin sur le virus LCMV ont récemment identifié des mécanismes suppresseurs impliqués dans l’effet nocif de l’lFNα/β dans les infections virales chroniques (Teijaro et al., 2013; Wilson et al., 2013 ). De plus, l’lFNα/β réduit la réponse des lymphocytes T en induisant les gènes immunosuppresseur comme ceux qui codent pour l’IL-10 et PDL1 (programmed cell death 1 ligand 1). En effet, les études montrent que le blocage de la voie de signalisation de l’IFN améliore le contrôle du virus LMCV par les lymphocytes T CD4+.
On a toujours considéré l’IFN-I comme un acteur essentiel dans l’inhibition de la progression de l’infection par le virus de la grippe. De façon très surprenante, les effets négatifs de l’IFN sur la progression de cette maladie virale aigue ont été découverts très récemment. Il a été montré que les infections sévères par le virus de la grippe étaient associées avec des dommages induits par TRAIL sur les cellules épithéliales et que l’lFNα/β peut induire l’expression de TRAIL Figure 14: L’interféron de type I pendant l’infection virale.
Modifié à partir de (McNab et al., 2015)
sur les monocytes inflammatoires. De la même façon, il a été montré que l’exposition au virus de la grippe induisait l’expression de TRAIL sur les pDC in vitro. Ces résultats ont été validés par une étude très récente. L’équipe d’Andreas Wack a montré que les souches de souris sensibles au virus de la grippe avaient une signal l’lFNα/β plus fort et plus prolongé que les souches résistantes au virus, même dans les phases précoces de la maladie dans lesquelles il n’y avait pas de différence dans les titres viraux détectés (Davidson et al., 2014; Davidson et al., 2015). Les souches susceptibles sont caractérisées par un nombre élevé de pDC et des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires. Lorsque l’lFNα/β est bloqué dans ces souches, les auteurs observent une réduction de l’inflammation et des dommages des poumons résultant en une amélioration de la survie. De plus, ils ont montré que la surexpression de TRAIL induit l’IFN-I sur les monocytes et l’expression de DR5 par les cellules épithéliales était responsable de pathogénicité de la maladie. Ainsi, les niveaux excessifs de l’lFNα/β peuvent contribuer à l’immunopathologie dans l’infection sévère par le virus influenza, en induisant principalement des dommages tissulaires.
Dans une autre infection virale chronique, comme HCV, il a été montré, sur une lignée cellulaire Huh-7, que la caspase-8, TRAIL et DR5 fonctionnent ensemble afin d’augmenter l’apoptose en réponse à de l’IFN-I exogène (Shigeno et al., 2003).
En conclusion, l’lFNα/β module la régulation positive de l’expression du ligand pro-apoptotique TRAIL, qui, quand il est exprimé par des cellules somatiques non-hématopoïétiques, induit des dommages tissulaires. Cette même molécule quand elle est exprimée par les cellules immunitaires en réponse à l’lFNα/β, peut contribuer à l’immunosuppression par PDL1 et IL-10. Ainsi, en fonction du pathogène, de l’hôte et du contexte, l’IFN-I peut avoir des effets protecteurs dans l’infection virale mais peut aussi contribuer à l’immunosuppresseur ou à l’immunopathologie. On peut ainsi considéré qu’il n’existe qu’un court temps, lors de phase aigue de la maladie, pendant lequel l’IFN-I et les pDC sont à la fois bénéfiques
Figure 15: L’interféron de type I persistant pendant l’infection virale chronique induit la voie de signalisation de l’immunosuppression.
et nécessaires pour prévenir ou contrôler l’infection chronique virale et préserver le nombre et les fonctions des autres types cellulaires.
III. B. 3. Le rôle complexe de la réponse innée dans l’infection par le VIH
Le VIH-1 est un rétrovirus du genre Lentivirus qui cause des infections persistantes chez l’Homme. Le VIH a émergé lors de la transmission inter-espèces du SIV du chimpanzé à l’Homme dans la première moitié du XXème siècle. Le VIH infecte principalement les lymphocytes T CD4+ et est responsable du SIDA caractérisé par la perte massive des lymphocytes T CD4+, une immunodéficience importante et une susceptibilité fatale aux infections opportunistes.
Le rôle des pDC dans l’infection chronique du VIH-1 est très complexe car il implique l’activation et le trafficking des pDC, la production d’IFN-I et les interactions avec les lymphocytes T CD4+ (Manches et al., 2014). Même si les pDC possèdent le récepteur CD4 et les corécepteurs CXCR4 et CCR5 du VIH, il a récemment été montré qu’elles étaient très peu infectées (environ 3,5% d’infection) (Lederle et al., 2014 ; O'Brien et al., 2013). Cependant, le VIH est un très bon activateur des pDC. Les pDC peuvent aussi bien reconnaître les virus libres du VIH mais aussi les cellules infectées par le virus. Le virus va alors être endocyté dans des endosomes contenant TLR7 afin d’activer la voie de la production de l’IFN-I et par la suite amplifier cette réponse en activant la boucle autocrine et paracrine de l’IFN par les IFNAR et l’activation des ISG (Beignon et al., 2005; McKenna et al., 2005 ; O'Brien et al., 2011). En effet, le VIH se retrouve rapidement dans des endosomes précoces ce qui va avoir pour conséquence une faible expression des niveaux de molécules de maturation à la surface des pDC, la sécrétion persistante de l’IFN-I et l’induction faible de la réponse par les lymphocytes T.
Figure 16: L’interféron de type I pendant l’infection virale aigue induit l’expression du ligand pro-apoptotique TRAIL.