les fonctions des autres types cellulaires.
III. B. 3. Le rôle complexe de la réponse innée dans l’infection par le VIH
Le VIH-1 est un rétrovirus du genre Lentivirus qui cause des infections persistantes chez l’Homme. Le VIH a émergé lors de la transmission inter-espèces du SIV du chimpanzé à l’Homme dans la première moitié du XXème siècle. Le VIH infecte principalement les lymphocytes T CD4+ et est responsable du SIDA caractérisé par la perte massive des lymphocytes T CD4+, une immunodéficience importante et une susceptibilité fatale aux infections opportunistes.
Le rôle des pDC dans l’infection chronique du VIH-1 est très complexe car il implique l’activation et le trafficking des pDC, la production d’IFN-I et les interactions avec les lymphocytes T CD4+ (Manches et al., 2014). Même si les pDC possèdent le récepteur CD4 et les corécepteurs CXCR4 et CCR5 du VIH, il a récemment été montré qu’elles étaient très peu infectées (environ 3,5% d’infection) (Lederle et al., 2014 ; O'Brien et al., 2013). Cependant, le VIH est un très bon activateur des pDC. Les pDC peuvent aussi bien reconnaître les virus libres du VIH mais aussi les cellules infectées par le virus. Le virus va alors être endocyté dans des endosomes contenant TLR7 afin d’activer la voie de la production de l’IFN-I et par la suite amplifier cette réponse en activant la boucle autocrine et paracrine de l’IFN par les IFNAR et l’activation des ISG (Beignon et al., 2005; McKenna et al., 2005 ; O'Brien et al., 2011). En effet, le VIH se retrouve rapidement dans des endosomes précoces ce qui va avoir pour conséquence une faible expression des niveaux de molécules de maturation à la surface des pDC, la sécrétion persistante de l’IFN-I et l’induction faible de la réponse par les lymphocytes T.
Figure 16: L’interféron de type I pendant l’infection virale aigue induit l’expression du ligand pro-apoptotique TRAIL.
Le VIH induit le déplacement des pDC vers les ganglions périphériques, ce qui a pour conséquence la diminution du nombre de pDC circulantes trouvées dans le sang de patients infectés par le VIH. Les pDC peuvent aussi s’accumuler dans la muqueuse intestinale en réponse à la surexpression du marqueur de migration intégrine α4β7 et CD103 chez ces mêmes patients (Reeves et al., 2012). On peut remarquer que les pDC des élites contrôleurs retournent aussi vers l’intestin, suggérant que le déplacement des pDC est indépendant de la charge virale. Les pDC contribue à la chronicité de l’infection par le VIH à cause de leur activation dérégulée et la production massive d’IFN (O'Brien et al., 2013). De plus, le VIH peut induire la voie de signalisation tolérogène de NF-κB et l’induction des Treg.
TRAIL et ses récepteurs de mort sont le lien entre les hauts niveaux d’lFNα/β et la mort cellulaire. Par exemple, dans une étude avec des individus infectés par le VIH, il a été montré que l’expression d’lFNα/β par les pDC et les niveaux d’expression de TRAIL et de DR5 dans les tissus d’amygdales étaient plus élevés chez les progresseurs que chez les non-progresseurs (Herbeuval et
al., 2006). En effet, il a été montré qu’en plus de se fixer et d’infecter les lymphocytes T CD4+, le
VIH induisait l’expression de DR5 à leur surface, les rendant susceptibles à l’apoptose. Il est maintenant établit que le VIH-1 est un virus peu infectieux (en moyenne un lymphocyte T CD4+ est infecté sur 1000 chez les patients) (Schnittman et al., 1989), or ce pourcentage de lymphocytes T CD4+ infectés par le virus est trop faible pour expliquer la déplétion massive de ces cellules. Il a ainsi été proposé un modèle dans le lequel les lymphocytes T CD4+ non infectés étaient aussi susceptibles à l’apoptose induite par TRAIL. En effet, Herbeuval et al., a montré que le virus inactivé par l’aldrithiol-2, HIV-1MN AT-2 (aldrithiol-2) induisait l’expression de DR5 à la surface des
lymphocytes T CD4+ mais aussi TRAIL à la surface des pDC induisant la mort massive des lymphocytes T CD4+ (Herbeuval et al., 2005a; Herbeuval et al., 2005b). Similairement, une étude
in vitro démontre que le VIH est responsable de la surexpression de TRAIL induite par l’IFN sur les
Figure 17: Les niveaux d’IFN-I, de la charge virale et des lymphocytes T CD4+ durant les différentes phases de l’infection par le VIH.
pDC ; ces IKpDC vont alors induire la mort des lymphocytes T CD4+ mais aussi des lymphocytes B mémoires (van Grevenynghe et al., 2012).
La comparaison des conséquences de l’infection du virus immunodéficience simienne (SIV) chez les espèces de primates qui développent des syndromes de type SIDA et chez celles qui n’ont pas de symptômes indique clairement le rôle de l’IFN-I ; une forte réponse d’lFNα/β est présente pendant l’infection pathogène chez les macaques alors que les primates ne présentant pas de progression ont des réponses IFN faibles (Diop et al., 2008; Harris et al., 2010; Jacquelin et al., 2009). Des résultats similaires ont été trouvés chez des patients infectés avec le VIH ; les progresseurs virémiques rapides ont une signature d’lFNα/β plus fortes que les non-progresseurs. Ces études suggèrent le lien entre les niveaux constants d’lFNα/β et la progression de la maladie. Cependant, les mécanismes impliqués sont peu clairs. L’une des hypothèses suggèrent que l’inflammation chronique induite par l’IFN et l’activation du système immunitaire facilite le recrutement de la cible lymphocyte T CD4+ et ainsi la dispersion du virus VIH. Une autre hypothèse suggère que l’effet immunosuppresseur de l’lFNα/β réduit l’expansion clonale des lymphocytes T (à travers la voie de signalisation de STAT1) et la capacité des lymphocytes T à restreindre le VIH. Les effets négatifs de l’lFNα/β sur la prolifération des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dépendent probablement du temps d’exposition de l’IFN. L’exposition avant la stimulation antigénique est suppressive alors qu’une stimulation simultanée est stimulatrice.
L’équipe de D. Doueck a par ailleurs montré dans un modèle de macaques infectés avec le SIV, que l’IFN-I avait un rôle très important dans la phase aigue. En effet, l’IFN-I induit les ISG dans le but de bloquer la réplication virale et de limiter la progression initiale de la maladie. Les IFNAR sont nécessaires afin de réduire la taille du réservoir et de diminuer la déplétion des lymphocytes T CD4+, et par conséquent limiter la progression vers la phase SIDA. D’autre part, l’administration initiale d’lFNα2a permet la surexpression des gènes antiviraux et prévient les infections systémiques. Cependant, un traitement prolongé à l’lFNα2a induit une désensibilisation à l’IFN (diminution des gènes antiviraux), une augmentation des réservoirs du VIH et une plus grande perte des CD4+ (Sandler et al., 2014). Cette étude indique que le timing de la réponse innée induite par l’IFN-I joue un rôle primordial dans la progression de la maladie, ce qui est probablement le cas pour la plupart des infections virales.
Il a été montré récemment dans un modèle de souris humanisées que la déplétion des pDC avant et pendant l’infection chronique de l’infection par VIH-1 diminue drastiquement la production de l’IFN-I et la mort des lymphocytes T CD4+ mais que la réplication virale est augmentée (Li et al., 2014).