L’histamine (HA), une amine biogène, a une courte durée de vie et est synthétisée à partir de l’acide aminé L-histidine. L’histamine peut être produite par un grand nombre de cellules et est impliquée dans un grand nombre de fonctions physiologiques, comme la prolifération et la différentiation, l’hématopoïèse, le développement embryonnaire, la régénération et la cicatrisation mais aussi certaines fonctions immunitaires (O'Mahony et al., 2011). Les mastocytes, les basophiles et les neurones histaminergiques sont les cellules les mieux décrites comme source d’histamine ; cependant d’autres types cellulaires comme les plaquettes, les APC, les NK, les cellules épithéliales et les lymphocytes T et B peuvent synthétiser de l’histamine sous l’influence de cytokines telles que IL-1, IL-3, IL-12, IL-18, GM-CSF et TNF-α (Jutel et al., 2009). Les mastocytes et les basophiles stockent de larges quantités d’histamine qui vont être relarguées par dégranulation en réponse à des stimuli immunologiques, comme la fixation d’un IgE spécifique d’un allergène sur son IgER. Au niveau des neurones, l'augmentation du calcium libre Ca2+
intracellulaire provoqué par l'arrivée d'un potentiel d'action va déclencher la libération de l’histamine. Les autres types cellulaires ne stockent pas l’histamine mais la relargue après sa synthèse et peuvent aussi être régulés par cette dernière. En effet, les cellules immunitaires expriment les récepteurs à l’histamine (HR). L’histamine peut alors recruter les cellules immunitaires vers les tissus cibles et affecter leur maturation, activation, polarisation et fonctions effectrices, menant à des réponses tolérogènes ou pro-inflammatoires. L’histamine est connue pour avoir des effets immédiats dans les réponses d’hypersensibilité, comme l’augmentation de la perméabilité vasculaire, la contraction des muscles lisses, les réponses de démangeaisons et les œdèmes cutanés. D’autre part, l’augmentation locale de l’histamine sur des sites inflammés est moins bien comprise.
L’effet régulateur de l’histamine dépend de sa fixation sur l’un de ces quatre récepteurs (H1R à H4R). Ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR = G protein–coupled receptor) caractérisée par sept domaines transmembranaires. Certains antagonistes des HR ont des actions sur d’autres GPCR, ce qui peut expliquer les effets secondaires observés lors de divers traitements avec ce type de molécules. H1R et H2R ont de fortes homologies et leur signalisation respective peut avoir des effets synergiques ou antagonistes. H1R qui possède la sous-unité Gαq/11 et H2R qui possède la sous-unité Gαs sont tout deux
exprimés sur un grand nombre de cellules similaires mais induisent des signaux activateurs intracellulaires différents, comme l’activation de la cyclase adénylate, menant à l’activation de PLC, PKC, PKA, cAMP... D’autre part H3R et H4R, qui sont couplés la sous-unité Gαi/o, sont exprimés
de façon plus hétérogènes sur différents types cellulaires mais ont des propriétés moléculaires et pharmacologiques similaires et induisent l’inhibition de leur voie de signalisation en bloquant l’activité adénylate clyclase et donc en réduisant les niveaux de cAMP. On peut remarquer que H3R joue un rôle important dans la régulation de l’inflammation alors que H4R joue un rôle important dans les maladies auto-immunes, dans divers cancers et aussi dans les allergies (O'Mahony et al., 2011).
L’histamine a tout d’abord était décrite pour son rôle dans les allergies. Une fois libérée par les mastocytes, l’histamine se fixe à H1R et H2R des cellules épithéliales ce qui va avoir des conséquences importantes dans l’intolérance alimentaire, les allergies et l’inflammation. L’histamine peut aussi avoir un rôle dans la régulation de la sécrétion d’acide par l’estomac. Finalement, l’histamine est aussi un neurotransmetteur, qui module le contrôle de l’éveil et est synthétisé et libéré par les neurones histaminergiques suite à un stimulus électrique et va se lier à des récepteurs post- ou présynaptiques (O'Mahony et al., 2011).
Le rôle immuno-modulateur de l’histamine par fixation à H2R sur les DC a largement été établi (Caron et al., 2001; Mazzoni et al., 2001; van der Pouw Kraan et al., 1998). Les DC sont souvent situées à proximité des mastocytes dans les muqueuses. Les DC exposées à l’histamine sont capables de mieux présenter l’antigène et induisent une meilleure polarisation Th1 à travers H1R, alors que l’’activation par H2R induit plutôt une sécrétion d’IL-10 et la polarisation de Th2. Il semblerait cependant que l’accumulation de pDC murines, de DC CD11b+ mais pas CD8+ dans les ganglions drainants est dépendant de H2R (Dawicki et al., 2010). A l’inverse des autres sous-types de DC, les cellules de Langerhans semblent n’être régulées que par l’histamine car elles n’expriment pas H1R ou H2R, mais H4R qui peut être augmenté après exposition à de l’IFNγ et résulte en la diminution de CCL2 et Il-12. D’autre part, l’activation des monocytes par les TLR est altérée par l’histamine, notamment TNF-α, IL-12 et IL-18 qui sont inhibés alors que la sécrétion d’IL-10 est augmentée. Cet effet est médié principalement par H2R. De plus, l’histamine inhibe l’expression de CD14, d’ICAM-1 et de CD80 sur des monocytes humaines (Morichika et al., 2003; Takahashi et al., 2004). Cependant, il n’a pas été montré quel était le rôle des récepteurs à l’histamine sur les DC.
Les cellules épithéliales expriment elles aussi H1R, H2R et H4R. Les cellules épithéliales de l’intestin sont probablement protégées des infections bactériennes pathologiques grâce à la fixation de l’histamine sur son récepteur H1R à de faibles concentrations. Les mastocytes stimulés par la voie de TLR2/NOD2 peuvent relarguer de l’histamine, ce qui réduit les fonctions de la barrière épithéliales (Wu et al., 2007). Ce résultat suggère que la protection de la muqueuse gastro-intestinale contre l’invasion des pathogènes dépend en partie de la concentration locale de l’histamine. Ainsi, de faibles niveaux d’histamine peuvent être protecteurs alors que des niveaux
plus élevés peuvent être nocifs pour la protection épithéliale contre les infections. L’activation de H1R sur les cellules épithéliales pulmonaires augmentent l’expression de TLR3 et la stimulation de ces cellules avec un ligand de TLR3, le poly (I :C) en présence d’histamine résulte en l’augmentation de la sécrétion d’IL-8, en la phosphorylation de NF-κB. Ainsi, H1R peut augmenter la réponse des cellules épithéliales à certains ligands microbiens (Hou et al., 2006).
Les cellules NK expriment H4R, ce qui induit leur chimiotaxisme vers l’histamine. L’inactivation de H2R sur les NK les inhibe et permet aux lymphocytes à répondre à la stimulation à l’IL-2, ce qui pourrait avoir un rôle intéressant dans les thérapies anti-cancéreuses. Dans un modèle murin présentant une absence d’histamine, les cellules NK T sont affectées et ne peuvent plus produire d’IL-4 et d’IFNγ après stimulation.
L’accumulation des granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles) dans les tissus est régulée par l’histamine, par la voie de notamment H1R. Les éosinophiles peuvent migrer différemment selon les concentrations d’histamine à travers H1R, H2R ou H4R.
Les lymphocytes T et B expriment aussi les récepteurs à l’histamine et peuvent être modulées de diverses façons par cette dernière (O'Mahony et al., 2011).
Hormis son rôle dans les fonctions immunitaires, l’histamine joue un rôle prépondérant (1) dans le cerveau, dans lequel H1R et H2R ont des actions plutôt excitatrices sur les neurones alors que H3R inhibe le relargage des neurotransmetteurs ; (2) dans le comportement alimentaire en inhibant l’appétit par l’activation de H1R dans l’hypothalamus ; et (3) dans des fonctions de thermorégulation en activant les voies H1R et H2R dans le système nerveux central (Tabarean, 2015).
La dopamine (DA) est un neurotransmetteur issu de l'acide aminé tyrosine. Dans le système nerveux central, la dopamine active les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques. La
Table R1 : L’expression et la voie d signalisation des récepteurs à l’histamine
Modifié à partir de (O'Mahony et al., 2011)
dopamine est minoritaire dans le cerveau et elle joue un rôle modulateur essentiel dans la motricité et psychisme. La dopamine est principalement connue pour être le précurseur de l'adrénaline et de la noradrénaline. Il existe actuellement cinq types de récepteurs de la dopamine (D1 à D5), qui sont tous des GPCR. D1 et D5 sont couplés à la protéine Gs qui augmente
l'adénylate cyclase et les sous-types D2, D3, D4, sont couplés à la protéine Gi qui diminue
l'adénylate cyclase.
La sérotonine (5-HT), une autre monoamine endogène, est un neurotransmetteur présent dans le système nerveux central mais elle est en majorité présente en tant qu’hormone locale dans le tube digestif. Comme la dopamine, la sérotonine est minoritaire dans le corps mais elle y joue un rôle essentiel. 95% de la sérotonine présente dans le corps est produite dans l'intestin et elle provient principalement des plaquettes sanguines mais aussi des mastocytes, des lymphocytes et des macrophages. La sérotonine possède au moins 30 récepteurs différents appartenant à deux familles : les récepteurs ionotropes qui sont des récepteurs canaux à perméabilité cationique et des récepteurs couplés aux protéines G qui modulent l'activité neuronale en augmentant ou diminuant les potentiels d'action postsynaptiques. Elle est impliquée dans la régulation de fonctions telles que la thermorégulation, les comportements alimentaires et sexuels, le cycle veille-sommeil, la douleur, l'anxiété ou le contrôle moteur.