THERAPIE CELLULAIRE NON HEMATOPOEITIQUE

III.2.1. La reconstitution ostéo-articulaire

À l’heure actuelle, de nombreuses publications s’intéressent à l’utilisation de la thérapie cellulaire dans l’arthrose du genou. De nombreux essais multicentriques en double insu évaluant l’injection intra-articulaire de CSM comparée à un placebo sont en cours (tableau4).

Les CSM ont une capacité à -se différencier dans les

ostéoblastes, adipocytes et chondrocytes . -et à sécréter des

inhibent la fibrose tissulaire et l’apoptose (H l’angiogenèse (VEGF, PDGF, bFGF. . .), stimule souches endogènes et la p

(HO-1, EPO. . .) et réduise 6, IL1RA. . .) [255].

Nombreuses de ces fonctions ont un intérêt thérapeutique pour réduire la dégradation du cartilage de

Figure 34 : Mécanismes de régénération tissulaire induits par les cellules souches mésenchymateuses (CSM).

d’ophtalmologie (2015) 38, 764

Les CSM ont une capacité à (figure 34) :

se différencier dans les 3 lignages d’origine méso-dermale stes, adipocytes et chondrocytes .

facteurs trophiques et immunosuppressifs nt la fibrose tissulaire et l’apoptose (HGF, bFGF, IGF1. . .), favorise

(VEGF, PDGF, bFGF. . .), stimulent le recrutement de cellul souches endogènes et la prolifération cellulaire, diminuent le stress oxydant

et réduisent les réponses immunitaires (IDO, PGE2, TSG6, IL Nombreuses de ces fonctions ont un intérêt thérapeutique pour réduire la dégradation du cartilage des patients arthrosiques.

Mécanismes de régénération tissulaire induits par les cellules souches mésenchymateuses (CSM).Selon C. Roubeix et al. Journal français

d’ophtalmologie (2015) 38, 764—775.

dermale [254] : facteurs trophiques et immunosuppressifs qui : GF, bFGF, IGF1. . .), favorisent nt le recrutement de cellules nt le stress oxydant nt les réponses immunitaires (IDO, PGE2, TSG6, IL-Nombreuses de ces fonctions ont un intérêt thérapeutique pour réduire la

Mécanismes de régénération tissulaire induits par les cellules

III.2.2. La reconstitution pulmonaire

Comme le sang de cordon ombilical ou le placenta peuvent devenir des sources en théorie inépuisables de CSM autologues, l’utilisation de ces cellules dans des pathologies pleuro-pulmonaires semble particulièrement appropriée.

Numéro d’identification de l’essai Indications/Pathologies du cartilage Association à une matrice support

Mode d’administration Phase d’essai

NCT03166865 Gonarthrose Polymère semi-solide

Cartistem®

Injection intra-articulaire 2×10~7

I/II

NCT03358654 Gonarthrose Non Non précisé I/II

NCT02237846 Gonarthrose Non Injection intra-articulaire I/II

NCT03357770 Gonarthrose Non Injection intra-articulaire 1×10^8 cellules /3mL I/II NCT03337243 Gonarthrose Matrice tissulaire Injection intra-articulaire I

NCT02003131 Gonarthrose Non Injection intra-articulaire I/II

NCT02776943 Lésion ostéo chondrales Non Non précisé I/II

NCT02580695 Gonarthrose Non Non précisé I/II

Tableau

4

CSM issues de SC dans le traitement de lésions cartilagineuses. (Source :

http://clinicaltrials.gov) (dernière consultation au 15/06/2019). Le caractère confidentiel des essais cliniques rend parfois difficile la description précise des protocoles employés.

III.2.2.1. La dysplasie broncho-pulmonaire

La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) est considérée jusqu'à aujourd’hui la principale séquelle respiratoire de la prématurité [256].

Il s’agit d’une maladie pulmonaire chronique se développant chez les nouveau-nés prématurés exposés à une ventilation prolongée avec une FiO2 de 80 à 100 %.

Ayant une action pneumo-protectrice, les CSM issues du SC injectées sont attirées vers les tissus endommagés, où elles se greffent et adoptent un phénotype local, par exemple épithélial alvéolaire dans le poumon.

Cependant certaines études suggéraient un mécanisme différent du simple remplacement cellulaire. La sécrétion par chaque CSM greffée de facteurs locaux, ou l’hypothèse paracrine, est maintenant largement étayée par de nombreuses données expérimentales.

In vitro, le surnageant de CSM bloque la réponse des cellules inflammatoires [257], prévient l’apoptose induite par l’oxygène sur les pneumocytes de type 2 alvéolaires (PII), accélère leur capacité de cicatrisation et améliore la formation en réseau des cellules endothéliales [258].

In vivo, l’importance des facteurs solubles issus des cultures cellulaires des CSM a d’abord été démontrée dans un modèle d’hépatite fulminante. Dans un modèle de lésion aiguë pulmonaire, l’effet paracrine a quant à lui, été montré avec un poumon humain perfusé ex vivo [259].

La perspective de l’administration des facteurs solubles contenus dans le concentré de surnageant de CSM, soit à titre préventif, soit à titre curatif, semble plus attrayante que la thérapie cellulaire [260].

III.2.2.2. Fibrose interstitielle

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une forme chronique et progressive de pneumopathie interstitielle d’origine inconnue, caractérisée par un aspect de «pneumopathie interstitielle commune» (PIC, usual interstitial

pneumonia, UIP) au scanner thoracique haute résolution ou à

l’histopathologie[261].

Dans un modèle murin de fibrose interstitielle induite par la bléomycine, et qui représente un modèle bien établi de lésion pulmonaire entraînant une fibrose pulmonaire ,l’injection simultanée de CSM prévient son apparition [262].

De même, dans un modèle de lésion aiguë pulmonaire induite par une administration intra-trachéale d’endotoxine d’E. Coli, l’instillation 4 h plus tard de CSM améliore la survie des souris en diminuant l’œdème pulmonaire [263].

III.2.3. La reconstitution neurologique

Les pathologies neurologiques se divisent traditionnellement en deux catégories : les maladies neurodégénératives et les lésions aiguës.

Les pathologies neurodégénératives, comme la maladie de Huntington, de Parkinson ou d’Alzheimer, ou encore la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont un développement progressif et évoluent sur plusieurs années, parfois décennies. L’étiologie de ces maladies est encore mal connue et les traitements sont principalement symptomatiques.

Les lésions aiguës sont d’origine vasculaire ou traumatique. Elles endommagent le cerveau de façon imprévisible et rapide, et ni la localisation de l’infarctus ou du traumatisme, ni leur sévérité, ne sont prédictibles. Ces particularités font que les approches de thérapie cellulaire ne peuvent être généralisées et devront être élaborées pour chacune des pathologies selon des normes et avec des objectifs différents.

Toutefois deux types de CS présentes dans l’USC restent d’une utilité thérapeutique : Les CS embryonic-like capables de produire des progéniteurs primitifs ayant une morphologie neurogliale [264] et les CSM après culture dans un milieu de différenciation additionné de facteur de croissance neuronal (NGF) et d’Interféron-gamma [32].

III.2.3.1. Les maladies neuro-dégénératives

Maladie de Parkinson et maladie d’Alzheimer

La maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer sont deux maladies neurologiques qui constituent de bons candidats à la thérapie par remplacement cellulaire. Dans les deux cas, la principale cause d'invalidité est liée à une dégénérescence définie et localisée des neurones[265].

Les résultats acquis permettent de considérer qu’il est possible de conserver et de différencier des cellules souches embryonnaires ou mésenchymateuses issues du cordon ombilical en neurones dopaminergiques exprimant la tyrosine hydroxylase et libérant de la dopamine. [266]. Ces cellules souches testées sur un modèle murin de la maladie d'Alzheimer ont permis une réduction des plaques bêta-amyloïdes[267].Elles sont également utilisées comme vecteurs pour administrer des gènes thérapeutiques [268], ou exercer une neuroprotection [269]. De façon plus originale, elles permettent de générer des modèles in vitro des pathologies humaines [270].

Tous ces résultats acquis , ont permis d’élaborer des projets telle que le projet NEUROSTEMCELL REPAIR, financé par l'UE, qui s’efforce de faire progresser la thérapie cellulaire pour traiter les patients atteints de l'une de ces maladies, en utilisant les cellules souches notamment issues du cordon ombilical [271].