La thérapie photodynamique dans le traitement du cancer colorectal

Le CCR, contrairement au mélanome de la peau, est beaucoup moins accessible en

terme d’illumination pour un traitement par PDT mais représente quand même un bon candidat.

En effet, le CCR est une tumeur solide généralement localisée et son accessibilité pour un

traitement par PDT peut être réalisée assez simplement par coloscopie.

La première utilisation clinique de la PDT pour le CCR remonte à 1986 lorsque le

chirurgien mexicain, Lemuel Herrera-Ornelas, utilise des HpD sur 14 patients atteints de CCR

non résécables ou en rechute (77). Le protocole consistait en l’administration intraveineuse de

3 mg/kg d’HpD ou 2 mg/kg de Photofrin

suivi d’une irradiation laser à 630 nm à une fluence

de 100 à 400 J/cm

selon la surface à traiter. Cette étude a permis de démontrer l’efficacité de

la PDT en clinique puisque les biopsies de certains patients ne contenaient plus aucune cellule

cancéreuse. De plus, cette étude a surtout mis en évidence le fait que la PDT est un protocole

diminuant fortement les effets secondaires par rapport aux traitements conventionnels

notamment au niveau de la douleur, et que la répétition de la PDT peut être utilisée sans risque.

Depuis cette première étude, plus d’une 20

d’études cliniques ont été réalisées ou

sont en cours avec différents objectifs relatifs à la PDT. Les études cliniques cherchent

principalement à démontrer l’efficacité de la PDT même envers les stades avancés de CCR (78–

80) ou la faisabilité de la PDT pour le traitement des CCR par coloscopie (81), à optimiser le

PS utilisé (82–85), la dose administrée de PS (86), le protocole d’irradiation (87,88) ou encore

la possibilité de traiter les métastases notamment hépatiques des CCR par PDT (89) en induisant

à chaque fois de très faibles effets indésirables.

Récemment fin 2013, une étude clinique de phase II/III a été lancée en Chine sur des

patients atteints de CCR avancés (90). L’objectif de cette étude est de montrer l’intérêt de la

PDT puisqu’elle repose sur la comparaison d’un groupe de patients traités avec un protocole de

chimiothérapie conventionnelle de type FOLFOX par rapport à un groupe de patients traités

avec le même protocole et recevant en plus une PDT par coloscopie.

Ludovic BRETIN | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 2019 71 Licence CC BY-NC-ND 3.0

Le protocole de PDT consiste en l’administration intraveineuse de Photofrin

à 2 mg/kg puis

d’une irradiation à 633 nm grâce à un dispositif coloscopique 48 h post-injection.

Malheureusement, cette étude est suspendue actuellement.

À ce jour, l’étude clinique clôturée la plus avancée en PDT pour le traitement des

cancers de la fin du tube digestif est une étude de phase II/III sur 8 patients atteints de cancer

anal, 6 patients présentant un cancer chimio-radio résistant et 2 patients ayant refusé les

traitements conventionnels (91). Le protocole consistait en l’injection intraveineuse du

Photofrin

comme PS à une concentration de 1,2 mg/kg et, 48 h après injection, par l’irradiation

avec une lumière rouge de 630 nm à une fluence de 200 J/cm

grâce à un dispositif intra-rectal

(Figure 41). Aucun effet indésirable n’a été mis en évidence lors de ce protocole de PDT mise

à part une légère douleur passagère au niveau anal chez certains patients. 18 à 48 mois après la

PDT, aucun patient n’a rechuté, développé de problème de cicatrisation ou de

dysfonctionnement du transit digestif renforçant l’intérêt grandissant de cette nouvelle stratégie

thérapeutique tant pour le confort des patients que pour l’efficacité contre les cancers résistants

aux traitements conventionnels.

Figure 41 : dispositif intra-rectal au moment de la PDT

Source : Allison et al., 2010 (91)

Malgré les avancées majeures des nombreuses études réalisées, la question du mauvais

ciblage tumoral par les PS reste un point essentiel sur lequel la recherche doit s’orienter. En

effet, ce mauvais ciblage tumoral a été démontré par l’étude clinique de phase II publiée en

2006 par l’équipe de Stephen Hahn qui consistait à étudier l’incorporation cellulaire du

Photofrin

dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains (92). Après injection

intraveineuse de Photofrin

à 2,5 mg/kg, 301 échantillons ont été collectés sur 58 patients dont

20 étaient atteints de CCR puis la quantité de Photofrin

a été déterminée dans chaque

échantillon. Cette étude a mis en évidence qu’il n’y avait qu’une très faible différence

d’incorporation cellulaire du Photofrin

entre les tissus tumoraux et les tissus sains renforçant

l’intérêt de l’optimisation du ciblage tumoral des futurs PS.

116 R.R. Allison et al.

Table 1 Patient characteristics and outcomes.

Patient Age Male/female Stage Initial Tx Status

1 41 Male T1(1 cm) Wide Excision NED — 48 months

2 36 Female T₁(1 cm) Wide Excision NED — 36 months

3 45 Male T₂ Chemo-XRT NED — 24 months

4 70 Female T₃ Chemo-XRT NED — 48 months

5 51 Female T3 Chemo-XRT NED — 48 months

6 48 Male T3 Chemo-XRT NED — 18 months

7 57 Female T3 Chemo-XRT Systemic failure

8 60 Female T₃ Chemo-XRT Systemic failure

Due to the high risk of pelvic and inguinal nodal metas-tasis, all but the earliest stage anal cancers undergo comprehensive nodal radiation with resultant excellent con-trol of these regions[3]. However, many patients with bulky primary anal tumors fail locally and undergo salvage exon-erative types of surgery with loss of a still functioning sphincter [4]. In select patients perhaps further salvage therapy directed to the recurrent anal tumor bed may be possible. However, this option is rarely pursued due to the inherent damage to normal surrounding tissues caused by chemo-radiation with its resultant high risk of wound heal-ing issues. Further, patients with in situ and very early stage disease where the probability of lymphatic metastasis is very low may undergo very aggressive regional treatment need-lessly. In these cases, aggressive local therapy to the anal tumor alone may be successful.

Photodynamic therapy is a tumor ablative treatment technique that has achieved high response rates for a myriad of tumors, of various histology’s both deep seated and cuta-neous in origin[5,6]. During PDT, a photosensitizing agent is applied and then activated by the appropriate wavelength and intensity of light to create a type II redox reaction that creates singlet oxygen. This reactive species lead to rapid vascular shut down as well as tissue necrosis and/or apoptosis. What is relativity unique about PDT is that the commercially available photosensitizer, Photofrin®, does not appear to concentrate in connective tissue, allowing for superior tissue healing even in heavily pretreated anatomy. We examined the role of photodynamic therapy in a cohort of anal cancer patients who locally failed chemo-radiation at the primary tumor site and two individuals who refused chemo-radiation or additional surgery for early stage anal cancer.

Materials and methods

All patients signed informed consent. Patients with local recurrence following chemo-radiation had biopsy proven invasive squamous cell cancer. Restaging included chest, abdomen, and pelvic CT scan in all cases, which at the time of restaging were without evidence of regional or systemic failure. Patients with T1stage anal disease failed wide local excision and also were similarly restaged and found not to have evidence of regional or systemic disease. All patients refused surgical salvage which would have consisted of per-manent colostomy and loss of sphincter. The early stage patients with recurrence also refused chemo-radiation as well. Patient characteristics are noted inTable 1.

Figure 1 Home made device for PDT of anal cancer.

PDT consisted of off label outpatient infusion of Photofrin® (Axcan Pharma) at 1.2 mg/kg. After 48 h, the patient was illuminated in an outpatient setting. Illumina-tion was at 630 nanometers via red light generated from a Diomed diode laser. A bowel prep 24 h prior to illumination was done for all patients. Illumination consisted of placing the patient in a lithotomy position with anal insertion of a clear plastic test tube (Fig. 1). There was a 58.7% light attenuation in the test tube which was accounted for in the treatment. The 5 cm diffusing fiber catheter was placed inside the test tube to allow for 2 cm superior and at least 2 cm inferior to the sphincter illumination (Fig. 2). A total of 300 J/cm was then delivered. Immediately following, a handheld microlens outlying the gross or recurrent region of

Figure 2 Home made device inserted rectally at the time of therapy.

Ludovic BRETIN | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 2019 72 Licence CC BY-NC-ND 3.0

Actuellement des études précliniques sont en cours afin de permettre d’augmenter

l’efficacité anticancéreuse des PS existants par un meilleur ciblage tumoral par exemple, mais

également pour permettre la découverte de nouveaux PS plus efficaces, ou encore d’optimiser

l’irradiation lumineuse en termes d’énergie, de temps ou de dispositifs d’irradiation (93).

Cependant, malgré des résultats très prometteurs dans certaines études, la PDT n’étant pas

encore une méthode approuvée pour le traitement des CCR, les études cliniques peinent à

s’initier. Au vu des résultats prometteurs des précédentes études cliniques, que ce soit au niveau

des tumeurs peu avancées ou de la thérapie palliative pour des lésions de hauts grades, la PDT

reste néanmoins sans aucun doute un grand espoir pour un grand nombre de patients (94). La

PDT, et notamment par l’utilisation de PS non toxique, permet des traitements répétés sans

induire d’effets secondaires graves contrairement à la chimiothérapie. De plus, elle permet des

interventions palliatives peu invasives pouvant prolonger la durée de vie des patients mais aussi

améliorer leur confort en comparaison des traitements conventionnels actuels.

Ludovic BRETIN | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 2019 73 Licence CC BY-NC-ND 3.0