Température centrale

Le rythme circadien de la température corporelle centrale est un biomarqueur de la phase du pacemaker hypothalamique. En effet, la phase et la période de ce rythme semblent

refléter fidèlement les variations de l'exposition à la lumière chez l'Homme^145-148.

Ce rythme endogène de forme sinusoïdale et de faible amplitude, mais de grande importance clinique, présente physiologiquement un maximum vespéral. Les valeurs thermiques diminuent ensuite progressivement jusqu’au creux nocturne, qui correspond au déclenchement de l'envie de dormir130, 149-151 (Figure 14). Le profil du rythme thermique central est inverse de celui de la température superficielle. Ce dernier résulte principalement d'une balance alternée entre tonus sympathique (vasoconstriction) et parasympathique (vasodilatation) des vaisseaux cutanés périphériques, sous contrôle du NSC^{130, 152}.

Figure 14: Exemple de rythme circadien de la température corporelle centrale chez l'Homme

Exemple de rythme circadien ‘normal’ de la température corporelle centrale (en °C), enregistrée par sonde endorectale. On note une baisse de la température centrale au

moment de l'endormissement, et une température plus élevée pendant la journée.

Minuit

Midi

La température cutanée augmente pendant les périodes de repos associés au sommeil et diminue pendant les périodes d'activité en proportion du niveau d'éveil^{130, 150, 151}. La température centrale des mammifères représente ainsi non seulement un biomarqueur très important et robuste de l'horloge centrale, mais aussi un synchroniseur universel des horloges périphériques^{153, 154}. Sa mesure clinique présente de ce fait un potentiel très important pour l’évaluation du système circadien. Elle n’est cependant guère aisée à réaliser en raison du manque de dispositifs non ou peu invasifs qui permettent un enregistrement continu pendant un nombre de cycles suffisants pour un calcul adéquat des paramètres statistiques du rythme, notamment de la phase. Les outils actuels possibles incluent :

 une sonde thermique endorectale, difficile à proposer aux patients atteints de maladie sévère à cause de l’inconfort et du risque de perforation,

 une gélule télémétrique à avaler, dont la durée d'enregistrement est fortement conditionnée par la vitesse du transit digestif,

 une mesure cutanée au niveau de l'artère radiale par iButton, potentiellement gênant pour l'utilisation de la main dans la vie courante et facilement influencée par la température environnementale.

3. Mélatonine

La mélatonine est une hormone synthétisée à partir du tryptophane (Figure 15) et secrétée par la glande pinéale (ou épiphyse)^155-157. La sécrétion de mélatonine présente un rythme circadien très marqué, avec des concentrations diurnes extrêmement faibles, puis une élévation vespérale avec un pic nocturne^{155, 157, 158} (Figure 16).

Figure 15: Voie de la biosynthèse de la mélatonine à partir du L-tryptophane. NAT: N-acétyltransférase.

Figure 16: Rythme circadien de la mélatonine sérique (en pg/ml) chez l'Homme. On note le pic de la mélatonine au milieu de la nuit et des taux proches du zéro pendant

la journée (lumière). Les prélèvements pendant la nuit sont effectués avec une lumière de très basse intensité pour ne pas inhiber la sécrétion de la mélatonine.

La phase du rythme et les concentrations circulantes pendant la phase d’obscurité sont influencées par l’exposition à la lumière et contrôlées par les NSC155-158. La définition du rythme de la sécrétion de la mélatonine nécessite des prélèvements rapprochés surtout pendant l’obscurité à cause de son profil. Ces prélèvements sont difficiles à réaliser en pratique chez les patients cancéreux non hospitalisés. L’étude de ce rythme demeure cependant importante en raison de son effet afférent sur les NSC, munis des récepteurs à cette hormone¹⁵⁹. Son action de synchronisation de l’horloge circadienne centrale, et possiblement de certains rythmes physiologiques et comportementaux, avec aussi un profil d’innocuité largement démontré, font fréquemment utiliser la mélatonine exogène comme agent chronobiotique^160-162.

08h00 

Midi Minuit

Enfin, et malgré l’absence de preuves validées de ses effets thérapeutiques, en dehors de certains troubles du sommeil, il existe une abondante littérature scientifique en faveur du rôle de la mélatonine dans les processus cancéreux ou leurs traitements^163-168.

4. Cortisol

Le cortisol est une hormone indispensable à la vie synthétisée à partir du cholestérol et secrétée par le cortex de la glande surrénalienne¹⁶⁹ (Figure 15). Il présente un rythme circadien très ample, avec un pic matinal précoce, suivi par une décroissance diurne progressive. Les concentrations nocturnes sont extrêmement faibles36 (Figure 16).

Figure 17: Exemple de rythme circadien du cortisol sérique chez l'Homme. Exemple de rythme circadien normal du cortisol sérique (en µg/ml). On note le pic du

cortisol en début de matinée, et des taux décroissants pendant la journée, avec des valeurs très basses pendant la nuit.

Figure 18: Contrôle moléculaire de la sécrétion du cortisol par la glande surrénalienne. Modèle de la régulation de la sécrétion diurne et la biosynthèse des glucocorticoïdes surrénaliens. Les variations quotidiennes des taux circulants du cortisol sont réalisés par de multiples mécanismes de régulation, impliquant les noyaux suprachiasmatiques, l'axe

hypothalamique-hypophysairecorticosurrénalien et le système nerveux autonome. En plus de ces mécanismes centraux, les glandes surrénales possèdent d'autres mécanismes

intrinsèques impliquant l'horloge circadienne moléculaire. Par exemple, l'expression cyclique de STAR, un gène limitant la vitesse de la biosynthèse des stéroïdes, est directement contrôlée par l'hétérodimère CLOCK:BMAL1 comme un gène contrôlé par

l'horloge spécifique à la glande surrénalienne. En plus, dans les tissus périphériques, l'activité transcriptionnelle du récepteur des glucocorticoïdes est modulée par des

transformations post-translationnelles des protéines de l'horloge.

Le profil plasmatique des concentrations de cortisol libre correspond bien à celui du cortisol salivaire, notamment pour la période et la phase. De ce fait, l’estimation du rythme du cortisol salivaire paraît mieux adaptée à l’étude de ce biomarqueur chez les patients cancéreux³⁶.

La sécrétion rythmique de cortisol est la conséquence du contrôle circadien de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien par les NSC, et de la régulation circadienne des enzymes de la stéroïdogenèse par l’horloge moléculaire dans le cortex surrénalien¹⁶⁹. Il a été ainsi décrit un effet direct de la lumière sur la sécrétion des glucocorticoïdes¹⁷⁰. La sécrétion rythmique du cortisol peut être modifiée par plusieurs facteurs exogènes regroupés sous le

vocable de « stress »^171-177. Le rythme de sécrétion du cortisol chez l’Homme ou de la

corticostérone chez la Souris ou le Rat synchronise directement les horloges circadiennes cellulaires des tissus périphériques, tant in vivo que in vitro86, 178-181. Par ailleurs, les agents glucocorticoïdes synthétiques sont très largement utilisés en pratique clinique pour leurs nombreux effets thérapeutiques^{182, 183}.