Principaux effets indésirables non spécifiques  Toxicité digestive :

2. Principaux effets indésirables des médicaments anticancéreux

2.1. Principaux effets indésirables non spécifiques

 Nausées et vomissements :  Définition :

Le vomissement est un mécanisme réflexe de protection de l'organisme, activé en réponse à l'ingestion d'une toxine, et qui apparaît dans une grande variété de situations (mal des transports, grossesse, chimiothérapie anticancéreuse…).

Certains neurotransmetteurs ont un rôle déterminant dans la transmission des signaux au niveau de la trigger zone (ou zone du vomissement) au niveau du système nerveux central et donc dans le déclenchement de la réponse émétique aiguë. Ces signaux peuvent provenir par exemple des centres de l'équilibre ou des cellules digestives entérochromaffines. Dans le cas

des vomissements chimio-induits, la sérotonine joue un rôle prépondérant (via les récepteurs 5HT3 portés par les afférences viscérales vagales) mais on retrouve aussi à un degré moindre la dopamine, l'acétylcholine et la substance P. La sérotonine semble également impliquée en association avec les molécules proinflammatoires (IL1, PGE2) dans le déclenchement des vomissements retardés (figure 3).

Figure 3: Neuromédiateurs impliqués dans les vomissements chimio-induits.

En cancérologie, il est habituel de distinguer différents types de vomissements :  Aigus : début dans les 24 heures post-chimiothérapie ;

 Retardés : début au moins 24 heures après la chimiothérapie et pouvant persister jusqu'à 5 jours postchimiothérapie (cisplatine, cyclophosphamide, dacarbazine) ;

 Diarrhée et constipation :

Un certain nombre d'autres troubles digestifs sont également constatés au décours de l'utilisation de cytotoxiques, notamment des diarrhées (irinotécan, fluorouracile…) qui peuvent être prises en charge par une prémédication avec de l'atropine (irinotécan) et surtout avec l'utilisation d'antidiarrhéiques classiques (lopéramide…).

Des constipations ont également été décrites et sont facilement prises en charge par des laxatifs de faible activité.

 Toxicité hématologique :

Il s'agit de la toxicité la plus fréquente.  Définition :

En général, la toxicité hématologique apparaît 10 à 14 jours après le début du traitement, et environ 3 semaines sont nécessaires pour retrouver une situation normale.

Les cytotoxiques détruisent les cellules souches hématopoïétiques (CSH) en voie de différenciation et épargnent les cellules souches autorenouvelables. C'est pourquoi, cette toxicité est le plus souvent réversible, non cumulative et dose-dépendante, sauf pour les nitrosourées, la mitomycine C, le busulfan et le carboplatine qui présentent des toxicités cumulatives, retardées et durables. L'association de plusieurs substances myélotoxiques majore la toxicité hématologique. Cette toxicité peut se manifester par une pancytopénie (leucopénie, anémie et thrombopénie) ou par une atteinte plus ou moins sévère de chacune des lignées sanguines.

 Neutropénie :

Elle est définie par un taux de leucocytes inférieur à 2 g/l et un taux de polynucléaires neutrophiles supérieur à 1,5 g/l. Il s'agit de la toxicité comportant le risque de mortalité le plus élevé. Après l'administration de cytotoxiques, le taux de leucocytes évolue physiologiquement selon une courbe caractérisée par une chute régulière avec passage par un taux minimum qui persiste plus ou moins longtemps, avant de remonter grâce à l'action des facteurs hématopoïétiques présents physiologiquement dans l'organisme. Ce point le plus bas, le nadir,

est lié à la molécule utilisée (délai de survenue et profondeur) et au patient. Il survient le plus souvent entre 7 et 14 jours après la chimiothérapie (figure 4).

Figure 4: Évolution physiologique des polynucléaires neutrophiles après administration d'un traitement cytotoxique neutropéniant.

La principale conséquence est une augmentation du risque infectieux chez ces patients qui est fonction de la sévérité et de la durée de la neutropénie.

 Anémie :

L'anémie est définie par :

• un taux d'Hb supérieur à 13 g/dl chez l'homme ; • un taux d'Hb supérieur à 12 g/dl chez la femme.

Les conséquences d'une anémie sont potentiellement moins graves que celles d'une neutropénie. En revanche, les signes cliniques tels que la fatigue et les essoufflements en particulier affectent de façon importante la qualité de vie des patients au quotidien et ne doivent pas être négligés.

 Thrombopénie :

Elle peut se manifester par un purpura, des épistaxis ou des gingivorragies. Elle est spécifique de certaines molécules (gemcitabine, topotécan, carmustine, carboplatine, busulfan, melphalan, cyclophosphamide à forte dose).

 Toxicité au niveau de la peau et des muqueuses :  Alopécie :

Elle est totale ou partielle et fréquemment rencontrée selon les molécules cytotoxiques utilisées. Elle débute 10 à 20 jours après le début de la chimiothérapie et atteint un effet maximal environ 2 mois après. Les ongles deviennent cassants et la pilosité disparaît. Les cytotoxiques bloquent les cellules souches qui sont à l'origine de la pousse des cheveux mais ne les détruisent pas, ce qui explique que l'alopécie soit réversible à l'arrêt du traitement. La repousse peut alors demander plusieurs semaines à plusieurs mois et s'effectuer avec une modification de la texture et de la couleur des cheveux. L'impact psychologique de cet effet indésirable ne doit pas être sous-estimé, et il peut être très mal vécu aussi bien chez les femmes que chez les hommes.

 Mucite :

Le tube digestif est très sensible à la chimiothérapie et, en particulier, la cavité buccale. Une mucite est une stomatite iatrogène qui se manifeste par un érythème de la muqueuse avec sensation de brûlure et apparition d'ulcérations très douloureuses, souvent 7 à 14 jours après la chimiothérapie et pouvant persister pendant plusieurs semaines. Elles peuvent s'étendre à toutes les muqueuses oropharyngées et former des lésions plus profondes sur le tractus digestif. Cet effet indésirable s'observe avec certains cytotoxiques, en particulier bléomycine, anthracyclines, méthotrexate, 5-fluorouracile, mais aussi avec les thérapies ciblées (22 %) et la radiothérapie. La qualité de vie du malade est particulièrement affectée par la douleur et les conséquences sur l'alimentation et l'appétit. Les lésions sont également susceptibles de s'infecter, et cet effet indésirable peut donc être à l'origine de report de cures et/ou de réduction des doses de cytotoxiques.

 Stérilité :

Les chimiothérapies et les radiothérapies peuvent provoquer des stérilités par destruction directe des cellules germinales aussi bien chez l'homme que chez la femme. Les atteintes sont souvent définitives même si une récupération, parfois même tardive, a été fréquemment décrite. Ces éléments doivent être annoncés au patient au cours de la consultation d'annonce. Les techniques d'aide à la procréation peuvent alors être envisagées avec les patients. Même si la sexualité n'a pas de raisons physiologiques d'être atteinte, plus des deux tiers des patients se plaignent de troubles dans ce domaine. Il s'agit d'un élément important en matière de qualité de vie. Chez l'homme, la libido, l'érection ou l'éjaculation peuvent être perturbées. Chez la femme, la diminution de la libido, une sécheresse vaginale ou des rapports douloureux ont été décrits. En tout état de cause, il est souhaitable de conseiller une contraception chez la partenaire d'un homme traité par une chimiothérapie et dans les six mois suivant la fin de celle-ci pour éviter d'éventuelles anomalies chromosomiques.

 Hypercalcémie maligne :

L'hypercalcémie est l'effet indésirable métabolique le plus fréquemment associé aux cancers soit par une origine maligne, soit du fait des métastases osseuses entraînant une stimulation des ostéoclastes au cours du myélome ou de certaines tumeurs solides ostéophiles (rein, sein, prostate, etc.). L'hypercalcémie s'accompagne d'effets indésirables dont la quantité est souvent proportionnelle à l'augmentation de la calcémie. Ont été décrits :

• des troubles digestifs (nausées, vomissements, etc.) ;

• des troubles neurologiques (confusion, modification du comportement) ; • une hypertension ;

• une modification du rythme cardiaque ;

• une insuffisance rénale. L'expression de ces troubles cliniques peut être grave et conduire éventuellement à des comas.

2.2. Principaux effets indésirables spécifiques