UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE ‐ RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des
Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Décembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut…
Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour, le
respect, la reconnaissance…
Aussi, c’est tout simplement que
A
Allah
L’Unique, le Tout-Puissant,
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenue
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
Que la prière et le salut soit sur le prophète.
Au prophète Mohammad
(salla l-Lahou ‘alayhi wa sallam)
A notre bien-aimé Mohammad Paix et Bénédictions de Dieu sur
lui, on a eu foi en toi sans te voir, nous l'avons aimé sans vivre avec
toi tu nous manques tout.
Vous êtes dans une conscience vivante, quant j’étais perdu, si seul,
tu as rempli mon cœur d’amour et tu m’as montré la lumière
ci-dessus. O Mohammad. O mon berger. O mon messager de dieu. C’est
grâce à ALLAH puis à toi que je suis devenue ce que je suis
aujourd’hui.
Je demande à notre Seigneur qu’il nous augmente l’amour de notre
Prophète bien-aimé Muhammad Paix et Bénédictions de Dieu sur
lui, qu’il intercède en notre faveur le jour de la résurrection, et que
nous soyons en sa compagnie dans le Paradis. Allahoumma Amine.
Que la prière et le salut soit sur le prophète.
A
Ma très chère mère
Oumari Aicha
C’est pour moi un jour d’une grande importance, car je sais que
tu es à la fois fière et heureuse de voir le fruit de ton éducation et
de tes efforts inlassables se concrétiser.
Aucun mot, aussi expressif qu’il soit, ne saurait remercier à sa
justice valeur, l’être qui a consacré sa vie à parfaire mon
éducation avec un dévouement inégal. Vous êtes une mère
formidable.
Accepte ce travail comme le témoignage de ma reconnaissance,
ma gratitude et mon profond amour.
Puisse ALLAH m’aider pour rendre un peu soit-il de ce que tu
m’as donné.
Puisse ALLAH t’accorder santé, bonheur et longue vie.
Je t’aime maman
A
Mon très cher père
Zghari Ommari Abdeslam
Ce modeste travail est le fruit de tous sacrifices déployés
pour notre éducation.
Vous avez toujours souhaité le meilleur pour nous.
Aucun mot ne saurait exprimer la profonde gratitude et l’immense
amour que j’ai pour toi.
Ton soutien, ta prière ont été pour moi un stimulant tout au
long de mes études.
J’espère, cher père, que j’ai gagnée ta confiance, ta satisfaction
et ta fierté.
Pére : je t’aime et j’implore le tout puissant pour qu’il t’accorde
une bonne santé et une vie heureuse.
A
Ma chère sœur et mes chers frères meryeme, adil,
ahmed, mourad, simohamed
Je vous dédie ce travail en témoignage de mon amour et mon
attachement. Je ne pourrais d’aucune manière exprimer ma
profonde affection et mon immense gratitude pour tous les
sacrifices consentis, vous êtes le plus beau cadeau que dieu
m’avait offert, votre aide et votre générosité extrêmes ont été
pour moi une source de courage et de patience.
Je vous souhaite de tout mon cœur une vie pleine de succès, de
bonheur, de santé et que dieu vous protège et consolide les liens
sacrés qui nous unissent.
Je vous aime
À
La mémoire de mes grands-parents paternels
et mon grand-père maternel
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur,
Je vous dédie aujourd’hui ma réussite.
Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son éternel
paradis
À
Ma grand-mère maternelle
Ton amour, ta tendresse, tes sacrifices consentis et tes
prières ont été pour moi une source de courage, de confiance
et de patience et d’un grand soutien tout au long de ma vie.
Je vous dédie ce travail en témoignage de mon amour et
mon attachement.
Puisse DIEU, le tout puissant, vous préserver du mal,
vous combler de santé et de bonheur.
A
Ma chère tante Khadija Oumari
Que ce travail soit un témoignage de mes sentiments les plus
sincères et les plus affectueux. Puisse DIEU, le tout
puissant, vous préserver du mal, vous combler de santé et de
bonheur.
À
Tous mes oncles et tantes À mes adorables cousins
et cousines
Je vous dédie cette thèse tout en vous souhaitant une longue
vie pleine de réussite, de santé, et de bonheur …
Une dédicace spéciale à ma cousine
Zeghari kaoutar
Tu as toujours été pour moi la grande sœur. Je te souhaite tout
le bonheur du monde, plein de réussite et de santé.
A
Tous les membres de ma famille, petits et grands
Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon
affection la plus sincère.
A mes chères amies :
khaoula lahrichi, soumia kadouri,
ihsane kamal, ichrak tair,
soukaina ezzerrad, oumaima benhammou
Grâce à vous, j’ai reconnue le vrai sens de l’amitié. Vous étiez
toujours-là à m’épauler, à m’encourager et à rendre ma vie épicée
de bonheur, de joie et de folie. Je vous en serai toujours
reconnaissante
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous
les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce
travail et je vous souhaite une vie pleine de santé de bonheur et
de réussite.
A
La 29
èmepromotion en pharmacie
En souvenir des moments merveilleux que nous avons passé
ensemble et aux liens solides qui nous unissent. Un grand merci
pour votre soutien, vos encouragements, votre aide.
A ma petite ville Sefrou, que j’aime du plus profond de mon
cœur,
A tous ceux qui me sont trop chers et que J’ai omis de citer.
A tous mes enseignants tout au long de mes études.
A tous ceux qui ont cette pénible tâche de soulager les gens et
diminuer leurs souffrances.
A tous ceux qui ont contribué, de près ou de loin à l’élaboration
de ce travail.
Que ce travail soit le témoignage de ma profonde gratitude et
reconnaissance.
A
Notre Maître et Président de thèse Monsieur le Professeur
BOUSLIMAN YASSIR
Professeur en Toxicologie
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous
faites en acceptant de présider notre jury de thèse. Vos
qualités humaines et professionnelles ont fait de vous un
exemple à suivre pour nous tout au long de notre
formation. Veuillez accepter, cher maître, l’expression de
notre profonde gratitude, de notre grand respect et de nos
remerciements.
A
Notre Maître et Rapporteur Monsieur le Professeur EL
HARTI JAOUAD
Professeur en chimie thérapeutique
Vos compétences, vos qualités humaines et votre simplicité
ont toujours suscité une grande admiration. Ce fut un
honneur et un privilège de travailler avec vous. Votre aide
et votre disponibilité, dans l’élaboration de ce travail,
resteront à jamais gravés dans nos mémoires. Veuillez voir
à travers ce travail le témoignage notre profonde gratitude
et de notre grand respect. Nous vous remercions pour
toute la peine que vous vous êtes donné.
A
Notre Maître et Juge Monsieur le Professeur RAHALI
YOUNESS
Professeur en pharmacie galénique
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous
nous faites en acceptant de siéger parmi notre jury de
thèse. Puisse ce travail témoigner de ma reconnaissance et
de l’estime que je porte à votre personne. Votre savoir mis
au jugement de thèse ne pourra que lui donner plus de
valeur. Veuillez accepter notre haute considération et
notre profond respect.
A
Notre Maître et Juge Monsieur le Professeur OULAD
BOUYAHYA IDRISSI MOHAMMED
Professeur en chimie analytique
Nous sommes particulièrement touchés par la
spontanéité et la gentillesse avec lesquelles vous avez
bien voulu accepter de juger notre travail. Vos qualités
professionnelles ajoutées n’ont fait qu’agrandir
l’admiration que nous avions déjà pour vous. Veuillez
trouver ici, cher maître l’expression de notre profond
respect.
LISTE DES
5-FU : 5-fluorouracile
5-HT : Serotonin
ACTH : Adreno CorticoTrophic Hormone
ADN : Acide désoxyribonucléique
AINS : Anti-inflammatoires non-stéroïdiens
ARN : Acide ribonucléique
ARNm : Acide ribonucléique messager
AVP : Arginin Vasopressin
CBCT : Cone Beam computed tomography
CK2 : Caséine kinase 2
Cry : Cryptochrome
CSH : Cellules souches hématopoïétiques
DPD : Dihydropyrimidine déshydrogénase
ECG : Électrocardiogramme
EGFR : Le récepteur de l'EGF (Epidermal Growth Factor)
FAD : Flavine adénine dinucléotide
FEVG : La fraction d'éjection du ventricule gauche
FOLFOX : FOL = acide folinique F = Fluorouracile OX = Oxaliplatine
FSH : Hormone folliculo-stimulante
GABA : γ-Aminobutirric Acid
Glu : Glutamate
GnRH : Gonado tropin releasing hormone
GOS : Glasgow Osteosarcoma
HALO : Hours After Light Onset
HAS : Haute Autorité de santé
IGRT : Radiothérapie guidée par l'image
IL : Interleukine
IRM : Imagerie par résonance magnétique
LH : L'hormone lutéinisante
LMC : La leucémie myéloïde chronique
l-OHP : oxaliplatine
MESOR : Midline Estimating Statistic Of Rhythm
NAD : Nicotinamide adénine dinucléotide
NK-1 : Neurokinin- 1
NPY : Neuropeptide Y
NSC : Les noyaux suprachiasmatiques
OMS : L’organisation mondiale de la santé
ORL : Oto-rhino-laryngologie
PACAP : Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide
Per : Period
PK : Pharmacocinétique
PK-2 : Prokineticin-2
SERM : Selective estrogen receptor modulator
siARNs : Small interfering RNA (petits ARN interférents)
SIRT1 : Silencing information regulator
STAR : Steroidogenic acute regulatory protein
TAP : Température, Activité et Position
TEP : Tomographie par émission de positons
TGF : Facteur de croissance transformant
TGF-α : Transforming Growth Factor-α
TNF : Facteur de nécrose tumorale
TNM : T = taille de la tumeur primaire, N = atteinte éventuelle des ganglions lymphatiques (« Nodes » en anglais) M = présence éventuelle de métastases
VEGF : Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
LISTE DES
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Cibles thérapeutiques pour l’hormonothérapie du cancer du sein ... 17 Figure 2: Principaux modes d’action des thérapies ciblées dans les cancers ... 19 Figure 3: Neuromédiateurs impliqués dans les vomissements chimio-induits. ... 20 Figure 4: Évolution physiologique des polynucléaires neutrophiles après administration d'un
traitement cytotoxique neutropéniant. ... 22
Figure 5: Exemple de modélisation d'un rythme par une fonction sinusoïdale selon la
méthode du Cosinor ... 32
Figure 6: Exemple de chronopharmacocinétique du 5-fluorouracile chez des patients atteints
de cancer. ... 36
Figure 7: Chronotolérance de rats et de souris vis-à-vis d’agents anticancéreux ... 43 Figure 8: Organisation hiérarchique du système circadien. ... 45 Figure 9: Localisation anatomique des NSC Localisation anatomique des noyaux
suprachiasmatiques (flèches jaunes) chez l'Homme, selon les trois plans spatiaux, axial, sagittal et coronal, sur des images encéphaliques par résonance magnétique nucléaire ... 47
Figure 10: Schéma de l’horloge moléculaire Modèle simplifié du fonctionnement de
l’horloge moléculaire chez les mammifères. ... 49
Figure 11: Voies d'entrainement des horloges périphériques. ... 53 Figure 12: Exemple de rythme circadien d'activité locomotrice chez l'Homme ... 56 Figure 13: L'actimètre ... 57 Figure 14: Exemple de rythme circadien de la température corporelle centrale chez l'Homme
... 58
Figure 15: Voie de la biosynthèse de la mélatonine à partir du L-tryptophane. NAT:
N-acétyltransférase. ... 60
Figure 16: Rythme circadien de la mélatonine sérique (en pg/ml) chez l'Homme. ... 61 Figure 17: Exemple de rythme circadien du cortisol sérique chez l'Homme. ... 62 Figure 18: Contrôle moléculaire de la sécrétion du cortisol par la glande surrénalienne. ... 63 Figure 19: Exemple de paramètre complexe de rythmes circadiens chez l'Homme: TAP. .... 65
Figure 20: Représentation schématique du système circadien. ... 68 Figure 21: Représentation schématique de l’horloge moléculaire et des principaux gènes
qu’elle contrôle, en rapport avec le métabolisme des médicaments anticancéreux et la prolifération cellulaire. ... 69
Figure 22: Courbes de croissance tumorale chez la Souris en présence de disruption du
système circadien. ... 72
Figure 23: Courbes de Kaplan-Meier de survie globale en fonction du rythme circadien du
cortisol salivaire chez des femmes atteintes de cancer mammaire métastatique. .... 74
Figure 24: Courbes de Kaplan-Meier de survie globale en fonction du rythme circadien
d'activité-repos chez des patients atteints de cancercolorectal métastatique. ... 75
Figure 25: Exemple d'effet d'un agent cytotoxique anticancéreux sur la physiologie
circadienne selon son horaire d'administration chez la Souris. ... 82
Figure 26: Récepteurs connus des neuromédiateurs sur les neurones des noyaux
suprachiasmatiques des Mammifères. ... 83
Figure 27: Exemple de perturbation de l'horloge circadienne moléculaire par un agent
cytotoxique anticancéreux. ... 84
Figure 28: Chronotolérance des agents anticancéreux chez la Souris ou le Rat. ... 87 Figure 29: Chronoeffiacité des agents anticancéreux chez la Souris ou le Rat. ... 88 Figure 30: Correspondance entre horaire d'administration le moins toxique et le plus efficace
pour 14 agents anticancéreux chez les rongeurs porteurs de tumeurs. ... 89
Figure 31: Principales étapes du développement de la chronothérapeutique des cancers
colorectaux métastatiques par l’association de 5-fluorouracile (5-FU)-acide folinique (AF) et d’oxaliplatine (l-OHP) et apport récent de la modélisation mathématique. ... 98
Figure 32: Rôle du sexe dans la survie des patients traités par 5-FU-AF et oxaliplatine
chronomodulés (chronoFLO4) pour cancer colorectal métastatique (essai international de phase III). ... 102
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1: Principaux effets indésirables spécifiques des agents anticancéreux ... 29 Tableau 2: Glossaire de la terminologie utilisée en chronobiologie. ... 33 Tableau 3: Variations temporelles de l’activité et de la composition du système microsomal
hépatique chez le rat ... 39
Tableau 4: Liste des gènes de l'horloge chez les Mammifères ... 50 Tableau 5: Liste des cofacteurs ligands des protéines de l'horloge moléculaire circadienne
chez les Mammifères. ... 52
Tableau 6: Agents pharmacologiques avec activité chronobiotique démontrée chez l'Humain.
... 80
Tableau 7: Liste des inhibiteurs de kinases qui changent la période circadienne in vitro. ... 85 Tableau 8: Liste des essais cliniques en oncologie avec horaire d'administration établi... 94 Tableau 9: Chronologie du développement clinique des protocoles chronomodulés associant
INTRODUCTION ... 1 I. Cancer ... 3 1. Définition ... 3 2. Facteurs de risques ... 3 II. Anticancéreux ... 5 1. Traitement du cancer ... 5 1.1. La chirurgie ... 5 1.2. La radiothérapie ... 7 1.3. La chimiothérapie ... 10 1.3.1. Les agents alkylants ... 11 1.3.2. Les antimétabolites ... 12 1.3.3. Les agents du fuseau ... 13 1.3.4. Les inhibiteurs des topoisomérases ... 13 1.3.5. Les inhibiteurs du protéasome ... 14 1.3.6. Autres ... 14 1.4. L’hormonothérapie ... 14 1.5. Les thérapies ciblées ... 18 2. Principaux effets indésirables des médicaments anticancéreux ... 19 2.1. Principaux effets indésirables non spécifiques ... 19 2.2. Principaux effets indésirables spécifiques ... 25 III. Chronobiologie ... 31 1. Historique ... 31 2. Principes Généraux de la Chronobiologie ... 32 IV. Chronothérapie ... 34 1. Définition ... 34 2. Facteurs influents la chronothérapie ... 35 2.1. Chronopharmacocinétique ... 35 2.1.1. Absorption ... 36 2.1.2. Distribution ... 38 2.1.3. Métabolisme ... 38 2.1.4. Elimination ... 40
2.1.5. Chronesthésie ... 40 3. La galénique au service de la chronothérapie ... 41 V. Le système circadien ... 44 1. Organisation hiérarchique ... 44 2. Les noyaux suprachiasmatiques : horloge centrale ... 46 3. L'horloge circadienne moléculaire ... 47 4. Synchronisation des horloges périphériques ... 52 5. Contrôle temporel global de l’expression génique ... 53 6. Différences circadiennes liées au sexe ... 54 VI. Rythmes biomarqueurs de la physiologie circadienne ... 56 1. Activité et repos ... 56 2. Température centrale ... 58 3. Mélatonine ... 59 4. Cortisol ... 62 5. Autres rythmes ... 64 VII. Relations entre le système circadien et le cancer ... 66 1. Rôle du système circadien dans les processus cancéreux ... 66 2. Système circadien et possibilités thérapeutiques ... 69 VIII. Perturbation circadienne ... 71 1. Perturbation circadienne et cancer ... 71 2. Perturbation circadienne et symptômes ... 75 3. Mécanismes de perturbation circadienne ... 76 4. Chimiothérapie et perturbation circadienne ... 77 IX. Effet chronobiotique des agents anticancéreux ... 80 1. Effet sur la physiologie circadienne ... 81 2. Effet sur l’horloge moléculaire ... 83 X. Chronothérapie des cancers ... 86 1. Index thérapeutique de la chronothérapie des cancers ... 86 2. Chronothérapeutique expérimentale des cancers ... 89 3. Chronopharmacologie clinique des agents anticancéreux ... 90 4. Chronothérapeutique clinique des cancers ... 91
5. Rôle de l’heure d’administration dans l’index thérapeutique ... 92 XI. Exemples de chronothérapie des cancers ... 96 1. Traitement du cancer colorectal métastatique par chimiothérapie chronomodulée .. 96 2. Intérêt de la chronothérapie dans le traitement pluridisciplinaire des cancers de l’œsophage et de l’estomac ... 103
CONCLUSION ... 104 RESUMES ... 106 REFERENCES ... 110
Il est amplement démontré que selon l’heure d’administration des médicaments, la fréquence de leurs effets secondaires peut varier dans des proportions qui peuvent être considérables. On parle de chronotoxicité et de son inverse: la chronotolérance, qui est bénéfique. De même, l’éfficacité de nombreux médicaments varie selon le moment où on les administre. C’est pourquoi la chronothérapie a pu être appliquée, avec succès, à de nombreuses pathologies1.
Cette approche thérapeutique se fonde sur une des caractéristiques fondamentales des organismes vivants: leur remarquable synchronisation. Celle-ci se traduit par des rythmes biologiques, dont les plus évidents sont probablement celui de la veille et du sommeil (il s’agit là d’un rythme circadien, de périodicité voisine de 24 heures), celui de la floraison chez les végétaux, des naissances chez de nombreux animaux, ou encore le cycle menstruel. Mais des rythmes biologiques sont en fait présents à tous les niveaux d'organisation de l’être humain: populations, individus, organes, tissus, cellules, organites subcellulaires. Placés sous contrôle génétique et persistants dans un constant, ces rythmes couvrent une large gamme de fréquences (circadiens, infradiens, ultradiens, etc), résultant en interactions multiples et hautement complexes1.
La chronothérapeutique des cancers vise à améliorer la tolérance et l’efficacité des traitements anticancéreux en ajustant leur administration au système circadien et/ou en y
associant des médicaments ciblant le système circadien1. Le développement de la
chronothérapeutique des cancers s’appuie sur l’existence d’interactions étroites entre système circadien, cycle de division cellulaire et métabolisme des médicaments. Ces interactions peuvent être modélisées au plan mathématique, ce qui ouvre la perspective d’une personnalisation des schémas chronothérapeutiques en cancérologie3, 4.
Dans cette thèse on va s’intéresser à la chronobiologie et surtout la chronothérapie des cancers. Soulignons toutefois que la chronobiologie trouve de nombreuses autres applications en médecine et pharmacie.
I. Cancer
1. Définition
Un cancer (ou tumeur maligne) est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire (tumeur) anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Toutes ces cellules dérivent d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment. Au cours de l'évolution de la maladie, certaines cellules peuvent migrer de leur lieu de production et former des métastases. Pour ces deux raisons, le dépistage du cancer doit être le plus précoce possible.
« Cancer » est un terme général désignant plusieurs maladies qui ont en commun le fait que certaines cellules d'un organisme adoptent un comportement anormal caractérisé par5-8 :
une indépendance vis-à-vis des signaux qui stimulent normalement la multiplication des cellules ;
une insensibilité aux signaux et mécanismes anti-prolifératifs ;
une capacité proliférative qui n'est plus limitée (croissance à l'infini) ;
la disparition du phénomène d'apoptose ;
une capacité anormale à susciter l'angiogenèse ;
et l'acquisition d'un pouvoir invasif et de production de métastases.
Les nouvelles cellules résultantes, dites « cancéreuses » ou « tumorales », peuvent former une tumeur maligne (un néoplasme) ou se propager à travers le corps.
2. Facteurs de risques
Les facteurs de risques sont internes (génome, mutation9, etc.), induction par un agent infectieux, etc. et/ou externes (alimentation, exposition à des substances cancérigènes ou à des conditions telles que l'irradiation, etc.). Le nombre de multiplication des cellules d'un tissu donné au cours de la vie est fortement corrélé au risque de cancer, d'après une étude publiée
dans Science10 et portant sur 31 localisations possibles du cancer les 2/3 de la variation du risque (et non pas les 2/3 des cas de cancers comme l'ont souvent rapportée les médias11) entre ces localisations s'expliqueraient par des mutations aléatoires, le reste se partageant entre facteurs environnementaux et génétiques.
Des facteurs hormonaux, et épigénétiques sont possibles. Des études scientifiques concluent que seul 5 à 10 % des cas de cancer sont uniquement attribués à des facteurs génétiques contre 25 à 30 % au tabagisme, 30 à 35 % aux régimes alimentaires (dont l'alcool), 15 à 20 % aux infections, et 10 à 25 % à d'autres facteurs environnementaux (rayons ionisants, stress, activité physique insuffisante, pollution de l'environnement)12. Comme toute pathologie le cancer est le résultat d'une interaction complexe entre l'environnement et l'individu13, or les recherches actuelles ont du mal à identifier des facteurs de risques
génétiques uniquement liés à un facteur environnemental ou comportemental14. Certaines
études mettent par exemple en relief certaines prédispositions génétiques du cancer qui ne favoriseraient l'apparition de la maladie qu'en cas de facteur externe : les obèses diabétiques ne seraient pas tous égaux face au risque de cancer selon leurs gènes15. Des études futures vont sans doute permettre de mieux comprendre l’interaction entre l'environnement et la génétique16.
Plusieurs types de cancers semblent en augmentation. Si dans certains cas cette progression est liée à des facteurs de risque identifiés (tabac, alcool, polluants industriels reconnus cancérigènes, obésité, sédentarité, exposition au soleil), il est difficile dans certains cas d'attribuer à des facteurs précis l'augmentation observée. L'amélioration des outils de diagnostic17 et le vieillissement de la population18 expliquent une part importante de la progression de l'incidence de certains cancers. À l'inverse, une étude de l'Institut de veille sanitaire montre que les cancers de l'estomac, de l’œsophage (chez l'homme), du col de l'utérus et le lymphome hodgkinien ont régressé entre 1980 et 200019.
II. Anticancéreux
1. Traitement du cancer
L’arsenal thérapeutique utilisé actuellement pour le traitement des cancers comprend la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie et l’immunothérapie.
Le choix du traitement anticancéreux doit être adapté au patient et dépend des caractéristiques de la tumeur, notamment sa localisation, son type et son stade d’évolution. En général, plusieurs modalités de traitement sont combinées. On peut distinguer les traitements locaux comme la chirurgie et la radiothérapie, et les traitements systémiques ou généraux tels que l’hormonothérapie et la chimiothérapie.
1.1. La chirurgie
L’exérèse chirurgicale reste encore aujourd’hui la pierre angulaire du traitement curatif de beaucoup de cancers et pour certains le seul traitement en mesure de guérir définitivement. La chirurgie en oncologie a évolué au fil du temps se nourrissant des nouveautés en génétique, en biologie moléculaire et en immunologie, autant dans le diagnostic des tumeurs solides que dans l’ordonnancement des séquences thérapeutiques chimiothérapiques et/ou radiothérapiques.
L’apport de l’imagerie moderne, l’identification des bio-marqueurs et des mutations génomiques à partir des tumorothèques ont fait modifier les prises en charge oncologiques et les indications des gestes d’exérèse chirurgicale autrefois seules solutions envisageables. D’autre part, l’anesthésie et la réanimation périopératoire ont permis d’améliorer considérablement la qualité des soins dispensés en chirurgie oncologique chez des patients à l’état général souvent altéré avec des comorbidités conséquentes. Toutefois, les traitements néo-adjuvants (chimio- et/ou radiothérapie), de nouvelles thérapeutiques ciblées, adjuvantes voire personnalisées avec leur toxicité additionnelle complexifient les délais de prise en charge chirurgicale et rajoutent parfois des difficultés opératoires et des morbidités chirurgicales nouvelles.
La chirurgie est un traitement efficace lorsque la maladie tumorale est localisée. Définir les limites anatomiques de l’extension tumorale est devenu plus fiable avec les moyens d’imagerie modernes (scanner, IRM, échographie à haute résolution, TEP scan. . .) ou la vision directe (endoscopie, coelioscopie pour la cavité péritonéale). L’objectif est d’établir le plus précisément possible le stade TNM (T = taille de la tumeur primaire N = atteinte éventuelle des ganglions lymphatiques (« Nodes » en anglais) M ( = présence éventuelle de métastases) pour guider l’indication thérapeutique optimale.
L’objectif majeur de la chirurgie de la tumeur primitive est d’assurer un contrôle local de la lésion. Le contrôle local est défini par l’élimination du processus néoplasique dans un site chirurgical où le risque de récidive locale sera minimal. Classiquement, la chirurgie radicale était ainsi requise pour une majorité de situations cliniques (sein, thyroïde, côlon, rectum, poumon, prostate, rein et vessie. . .).
Un des principes majeurs de la chirurgie oncologique est d’obtenir des limites chirurgicales saines autour de la tumeur primitive, ce qui va conditionner des approches opératoires différentes selon l’organe concerné et l’extension de la tumeur aux structures voisines. Le risque de récidive locale pour toutes les tumeurs malignes solides est clairement augmenté si le statut des limites chirurgicales saines (ou négatives) n’est pas atteint. Dans de nombreux cas, une résection chirurgicale qui circonscrit la tumeur avec une marge significative de tissu sain est un traitement local suffisant. L’exérèse large d’un mélanome cutané, la colectomie avec une marge de sécurité de 5 cm, une résection du rectum avec une marge de 2 cm sont des traitements locaux adaptés dans plus de 90 % des cas.
Principes de la chirurgie oncologique :
La chirurgie d’une tumeur solide n’est indiquée qu’avec la certitude de l’absence d’une maladie métastatique.
La résection d’une tumeur maligne se doit d’être complète et de concerner tout le tissu néoplasique, tumoral et ganglionnaire.
Un équilibre judicieux doit être trouvé entre le délabrement prévisible entraîné par la chirurgie et les chances de guérison, en considérant les alternatives thérapeutiques et leur résultat potentiel.
Une résection complète n’est considérée comme telle que si toutes les marges de résection sont exemptes de tissu tumoral à l’examen histopathologique définitif.
L’examen histologique extemporané fait partie intégrante de toute intervention oncologique pour affirmer un diagnostic de malignité, vérifier les marges et faire le bilan de l’extension lymphatique régionale.
La protection du champ opératoire en cours d’intervention doit faire l’objet de précautions minutieuses pour éviter toute contamination directe tumorale en particulier pariétale. Ceci concernant autant les instruments et trocarts utilisés que les mains du chirurgien et de ses aides. Le champ opératoire doit être abondamment lavé à l’eau stérile en fin d’intervention.
Le compte rendu opératoire d’une intervention oncologique doit être particulièrement détaillé, comportant entre autre une description macroscopique systématique des lésions observées, le site et le résultat des examens extemporanés, la justification des gestes effectués, leur description, en particulier celle du curage ganglionnaire et de son étendue.
La perspective envisagée d’une radiothérapie postopératoire sera facilitée par la pose de repères métalliques (clips titanium afin de préserver les possibilités de résonance magnétique nucléaire).20
1.2. La radiothérapie
La radiothérapie est un traitement fréquent du cancer qui consiste à exposer localement les cellules cancéreuses d’une tumeur à des radiations ionisantes (rayonnements), tout en préservant, autant que possible, les tissus sains et les organes avoisinants. Les rayonnements altèrent l'ADN des cellules de façon à bloquer leur mécanisme de multiplication et à provoquer leur destruction. Selon les cas, la radiothérapie peut être associée à d’autres modes de traitements, comme la chirurgie et la chimiothérapie.
La radiothérapie, traitement plus que centenaire, occupe une place importante dans l’arsenal thérapeutique en oncologie. En effet, on estime qu’environ 70% des patients atteints d’un cancer bénéficieront d’une radiothérapie dans le décours de leur maladie.21
Plusieurs types de rayonnement peuvent être utilisés en radiothérapie externe :
les rayonnements électromagnétiques, constitués de photons : les plus utilisés. Ils sont généralement produits par un accélérateur à particules ;
les rayonnements particulaires : électrons, neutrons et protons d'utilisation plus rares22
Il existe deux voies principales d’administration de la radiothérapie :
Dans la voie externe, les rayons (rayon X ou gamma, photons, protons, électrons…) sont émis en faisceau par une machine, située à distance du patient, et traversent la peau pour atteindre la tumeur.
Les indications de la radiothérapie par voie externe sont les suivantes : o À visée curative ou de rémission prolongée
Radiothérapie seule : certains cancers ORL, cancer de la prostate.
En association avec la chimiothérapie (chimio-radiothérapie) : cancers du poumon, du col de l'utérus, du rectum.
Après une chirurgie pour diminuer le risque de rechute : cancer du sein, de l'endomètre.
o À visée palliative pour soulager des symptômes
Métastases osseuses (douleurs, compressions médullaires). Métastases cérébrales.
Tumeur hémorragique pour arrêter un saignement.22
Dans la voie interne, les sources radioactives (192iridium, 137césium, 125iode…) sont implantées directement à l’intérieur de l’organisme ou de l’organe à traiter (curiethérapie) ou des produits radioactifs sont administrés par voie orale ou injectés (radiothérapie métabolique).
La curiethérapie consiste à implanter de grains radioactifs à proximité immédiate ou directement à l’intérieur de la zone à traiter. Le nombre et l’emplacement de ces grains sont établis par ordinateur lors d'examens par imagerie médicale.
L’action de la curiethérapie s'étale sur un an, contre à peine plusieurs semaines pour une radiothérapie classique, et l’irradiation très localisée réduit considérablement les brûlures
La radiothérapie conformationnelle est une technique de radiothérapie qui fait appel pour sa préparation aux images en trois dimensions fournies par le scanner ainsi qu’à d’autres techniques d’imagerie, de robotique… Elle permet de définir avec une grande précision la forme de la tumeur et d’adapter en conséquence les faisceaux d’irradiation, en préservant au mieux les organes sains avoisinants.
Parmi les outils de la radiothérapie conformationnelle on trouve la radiothérapie guidée par l’image (IGRT), elle constitue l’un des progrès majeur en radiothérapie, qui a pour objectif la prise en compte des variations anatomiques (déplacements et déformations) survenant entre les séances ou pendant les séances d’irradiation. Elle doit rendre effectives les optimisations récentes de distribution de dose par modulation d’intensité dans une cible tumorale éventuellement définie par imagerie fonctionnelle ou métabolique.23
La radiothérapie standard est limitée, dans de nombreux cas, par les mouvements physiologiques des organes. Ces mouvements sont liés à plusieurs facteurs. La localisation exacte de la cible thérapeutique (tumeur plus marges de sécurité) et des organes sains avoisinants dépend ainsi du positionnement du patient sur la table de traitement, des moyens de contention utilisés, du mouvement respiratoire, de la perte pondérale souvent observée comme effet secondaire pendant le traitement, du remplissage des organes creux (intestin, vessie) et, in fine, de la réponse de la masse tumorale au décours de cette radiothérapie.21
L’IGRT permet de localiser la tumeur sous l’accélérateur au moment de la séance d’irradiation, par visualisation directe ou indirecte (marqueurs radio-opaques). Si la position de la tumeur sous l’accélérateur ne correspond pas à sa position théorique définie lors de la planification, le patient est déplacé. Une nouvelle planification peut se discuter en cas de déformation majeure des structures anatomiques. La réalisation technique de l’IGRT s’effectue par des dispositifs complexes, très différents dans leurs principes et leurs mises en œuvre : principalement la tomographie conique (ou Cone Beam computed tomography, CBCT) et dans une moindre fréquence : la tomothérapie hélicoïdale, le Cyberknife™ et le système d’imagerie stéréoscopique de basse énergie Novalis ®. Ces techniques conduisent à un choix de marges rationnelles autour du volume cible. Du fait de leur apparition récente, l’expérience clinique est encore limitée, mais montre une faisabilité avec une toxicité aiguë très faible.
1.3. La chimiothérapie
La chimiothérapie anticancéreuse consiste en l’administration des substances cytotoxiques capables de détruire les cellules cancéreuses tout en préservant dans une certaine mesure les cellules normales à développement rapide (cellules sanguines, cellules épithéliales du tube digestif). Ils agissent sur différents stades de la multiplication cellulaire en interférant avec la synthèse des acides ribonucléiques et désoxyribonucléiques ou en bloquant les mécanismes de la division cellulaire. Leur sélectivité, relative, est attribuée aux perméabilités différentes des membranes cellulaires.23
On regroupe sous le terme de chimiothérapie anticancéreuse un ensemble de médicaments qui ont en commun de provoquer la mort des cellules cancéreuses en ciblant leur ADN.
Aucun de ces traitements n'est parfaitement spécifique des cellules malignes. Ils induisent donc des effets indésirables importants liés à leur action sur les cellules normales. Leur index thérapeutique est étroit, c'est-à-dire que la dose minimale efficace est proche de la dose mortelle.
Les indications de la chimiothérapie
L'objectif d'une chimiothérapie anticancéreuse est soit curatif soit palliatif en : Traitement adjuvant
Après une exérèse complète de la tumeur, la chimiothérapie adjuvante permet de détruire les micro-métastases et de diminuer le risque de rechute. Ce type de traitement est en particulier indiqué dans les cancers du sein et du côlon.
Traitement d'induction
Avant une chirurgie ou une radiothérapie lorsque l'extension importante de la tumeur rend impossible un traitement local ou contraint à une chirurgie mutilante. Le traitement est donc débuté par une chimiothérapie d'induction qui permet dans certains cas de réduire la taille de la tumeur et faciliter ainsi un traitement local conservateur.
Exemple : dans le cancer du sein la chimiothérapie d'induction, dite aussi néo-adjuvante, peut permettre d'éviter la mastectomie.
En phase métastatique
La chimiothérapie a rarement un objectif curatif : cancer du testicule, certains cancers de l'enfant. Dite aussi palliative le plus souvent elle permet d'augmenter l'espérance de vie et d'améliorer les symptômes en induisant une rémission transitoire mais sans permettre la guérison (cancers du sein, du côlon, de la prostate, du poumon…).24
1.3.1. Les agents alkylants
Une première catégorie de chimiothérapie cytotoxique se distingue par ses propriétés moléculaires : les agents alkylants qui sont des composés électrophiles, interagissant avec les bases de l’ADN (adénine, thymine, guanine et cytosine) par le transfert d’un radical alkyle en un ou deux sites. Ces alkylations n’étant pas réparables par les processus naturels de correction, elles provoquent irrémédiablement la mort cellulaire.25
Les moutardes azotées
Les moutardes azotées (ex :Cyclophosphamide) ont la propriété d’échanger un groupe alkyl contre un proton mobile d’un groupe réactif de l’ADN pour créer une à deux liaisons covalentes avec les bases génomiques. Elles sont indiquées dans de multiples cancers.
Les nitroso-urées
Très liposolubles et traversant facilement la barrière hémato-encéphalique, les nitroso-urées (ex : Carmustine) sont utilisées dans différents types de cancers. Notons que Zanosar® Streptozocine est indiqué dans le traitement des adénocarcinomes métastatiques des îlots de Langerhans et le traitement des tumeurs carcinoïdes métastasées.
Ces antinéoplasiques agissent non seulement par alkylation de l’ADN mais aussi de l’ARN, et plus notoirement par carbamylation de protéines.
Les dérivés du platine : organoplatinés
C’est en 1965 que Barnett Rosenberg, à l’Université de l’État du Michigan (États-Unis), découvrit l’inhibition de la croissance bactérienne par le platine dont on comprendra ensuite
