Principaux effets indésirables spécifiques Voir tableau 1

 Toxicité rénale et vésicale :

Le méthotrexate et le cisplatine (nécroses tubulaires) sont les deux cytotoxiques les plus néphrotoxiques. Ces deux molécules sont elles-mêmes toxiques mais leurs métabolites sont également néfastes pour le rein. Le carboplatine est moins néphrotoxique que le cisplatine, et sa dose est adaptée en fonction de l'état de la fonction rénale (formule de Chatelut ou Calvert). Il est impératif de mettre en place une hyperhydratation avant, pendant et après la perfusion des sels de platine avec contrôle de la diurèse et une surveillance biologique (créatininémie, clairance de la créatinine, protéinurie). Le maintien d'une hyperdiurèse alcaline permet de diminuer la toxicité en augmentant l'élimination rénale des médicaments acides faibles (ex : méthotrexate et pH urinaire > 8). L'acide folinique est indiqué en prévention de la toxicité du méthotrexate à forte dose. Son administration à raison de 10 à 25 mg/m2 doit commencer 8 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate, puis toutes les 6 heures durant 2 à 4 jours (selon la méthotrexatémie). Le cyclophosphamide et l'ifosfamide (>600 mg/m2) sont toxiques pour les muqueuses urinaires car ces molécules peuvent être responsables d'hématurie, de cystites hémorragiques ou de fibrose de la vessie, par l'intermédiaire de l'acroléïne, un de leurs métabolites toxiques. Le mesna (Uromitexan®), qui neutralise l'acroléïne, est systématiquement prescrit en association à ces deux anticancéreux à fortes doses selon les modalités suivantes :

• généralement 60 % de la dose d'oxazaphosphorine ;

• répartition par 1/3 (15 min en perfusion i.v. avant les cytotoxiques puis à H4, H8 per os [biodisponibilité de 50 %]). Remarque : l'amifostine (Ethyol®) est un cytoprotecteur dont une des indications est la pré- vention de la néphrotoxicité du cisplatine dans le traitement des tumeurs solides avancées. Son efficacité est très modeste et son intérêt en thérapeutique est donc très limité. Il n'est quasiment pas utilisé.

 Toxicité cardiaque :

Plusieurs molécules présentent des effets indésirables d'ordre cardiaque : • étoposide : hypotension (durée de perfusion d'au moins 60 min) ;

• cyclophosphamide et ifosfamide à fortes doses : troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque congestive ;

• 5-fluorouracile : spasme coronarien, angor, ischémie ; • paclitaxel : troubles du rythme, hypotension, angor ; • trioxyde d'arsenic : troubles du rythme.

 Anthracyclines :

À la fois toxicité aiguë et chronique  Toxicité aiguë :

Elle survient dans les 48 heures après l'injection d'anthracyclines, de façon imprévisible, et elle est indépendante de la dose, du mode d'administration et de l'état du malade. Elle se manifeste par des troubles de l'ECG et des troubles du rythme ou encore une cardiomyopathie, défaillance cardiaque congestive. Ceci impose de réaliser un ECG avant l'administration et une FEVG régulièrement.

 Toxicité chronique :

Elle apparaît entre quelques jours et plusieurs mois (1 an) après administration d'anthracyclines. Elle est irréversible, cumulative et additive entre les différentes molécules de la classe. Elle se manifeste par une cardiomyopathie ou une insuffisance cardiaque évolutive. Il existe donc, pour chaque anthracycline, une dose cumulée seuil à ne pas dépasser sous peine de risquer cette toxicité chronique. À titre d'exemple :

• doxorubicine : dose cumulée = 550 mg/m2 ; • épirubicine : dose cumulée = 900 mg/m2.

 Neurotoxicité centrale :

Les cytotoxiques le plus souvent impliqués sont les antimétabolites (aracytine, fluorouracile, méthotrexate).

 Neurotoxicité périphérique :

Elle se traduit essentiellement par une polynévrite au niveau des membres qui peut se manifester par des paresthésies (fourmillements, engourdissements, brûlures, piqûres), hyperesthésies, perte de sensibilité, douleurs, faiblesse musculaire et perte des réflexes tendineux. Les lésions sont incomplètement et lentement réversibles (2 à 6 mois). La qualité de vie du malade est fortement affectée. Une bonne évaluation de ces phénomènes peut se faire en observant les difficultés des patients à boutonner leur col de chemise. Les alcaloïdes de la pervenche (vincristine et vinorelbine), les taxanes, les sels de platines, le bortézomib et le thalidomide sont les molécules les plus incriminées. Cette toxicité est dosedépendante et cumulative.

Exemple de dose cumulative associée à une neurotoxicité (sans neuropathie préexistante) :

• cisplatine : 400–600 mg/m2 ;

• vincristine : dose < 5mg (en pratique dose <2mg) 30 à 50 mg.  Syndrome de lyse tumorale :

Cette réaction est la conséquence de la lyse brutale et massive de cellules cancéreuses, libérant alors des métabolites en grandes quantités, qui dépassent les capacités d'élimination des reins. Les bases puriques sont transformées en xanthine et en hypoxanthine, elle-même transformée par la xanthine oxydase en acide urique éliminé dans les urines. L'accumulation et donc le risque de précipitation de l'acide urique peuvent évoluer vers une insuffisance rénale aiguë. Il existe des facteurs prédisposant à ce syndrome de lyse tumorale : le type de tumeurs (hémopathies malignes, tels les lymphomes de haut degré de malignité très rapidement chimiosensibles type Burkitt, les leucémies aiguës), la masse tumorale et l'état de la fonction rénale.

 Toxicité hépatique :

L'hépatotoxicité due au méthotrexate et à la cytarabine est la mieux connue. Elle entraîne une fibrose puis une cytolyse. D'autres molécules peuvent être concernées : la L-asparaginase, le busulfan, la capécitabine, la cytarabine, le melphalan, le paclitaxel et le purinéthol. Une surveillance biologique de la fonction hépatique est recommandée lors de l'administration de ces molécules, et une adaptation posologique doit être effectuée si besoin.

 Réactions allergiques :

Plusieurs molécules comme la cytarabine, la carmustine, la bléomycine, l'étoposide, les taxanes, la L-asparaginase sont connues pour entraîner des manifestations allergiques plus ou moins sévères. Afin de prévenir ce risque allergique, des protocoles de prémédication peuvent être mis en place associant des antihistaminiques H1, des corticoïdes, un antipyrétique et un antinauséeux.³¹

Tableau 1: Principaux effets indésirables spécifiques des agents anticancéreux

III. Chronobiologie

1. Historique

Les rythmes biologiques font partie des propriétés fondamentales de la matière vivante. Que ce soit chez les végétaux, les insectes, les rongeurs ou l’Homme, ils existent à tous les niveaux d’organisation (écosystème, individu, organe, cellule…).

L’homme préhistorique en avait déjà acquis une sommaire connaissance afin de maîtriser l’agriculture et l’élevage. Les premiers écrits remontent au IVème siècle avant JC avec Théophraste et son « histoire des plantes » qui évoque la photopériodicité d’un arbre observée sur une île.

C’est en 1729 que le scientifique Jean-Jacques d’Ortous de Mairan démontre la présence d’une nyctiasie (cycle jour/nuit) chez la sensitive et met en évidence l’existence d’un rythme dit circadien ainsi que sa nature endogène³². Quelques années plus tard, le naturaliste Carlvon Linné concevra une horloge florale en se basant sur ce principe de nyctiasie³³.

Dans sa thèse sur les phénomènes périodiques dans la santé et les maladies, Julien Joseph Virey, pharmacien chef de l’hôpital militaire du Val-de-Grâce à Paris, développe en 1814 « L’horloge du vivant »³⁴. Il sera le premier à considérer ces rythmes biologiques comme « innés » et dépendants des « variations périodiques de l’environnement comme l’alternance jour-nuit ». De plus, il va observer que l’efficacité des médicaments est différente selon l’heure d’administration.

Au cours du XXème siècle les recherches s’intensifient avec les premières études sur les abeilles. L’éthologiste Karl von Frisch va ainsi mettre en évidence la présence d’une horloge interne chez ces insectes, avec des mécanismes de synchronisation³⁵.

L’étude de ces rythmes a donné naissance à la chronobiologie, la discipline qui étudie l’organisation temporelle des êtres vivants, ses altérations et les mécanismes qui en sont responsables. Jürgen Aschoff, Erwin Bünning et Colin Pittendrigh sont considérés comme les fondateurs de la chronobiologie grâce à leurs travaux sur les horloges circadiennes des oiseaux et des souris. En France, c’est Alain Reinberg qui fait figure de pionnier. Par la suite,

la recherche de ces rythmes biologiques en physiologie, en pathologie et en pharmacologie a permis la création de nouvelles disciplines : la chronophysiologie, la chronopathologie et la chronopharmacologie.