Synthèse de pipéridines C-glycosides

1. Isomérisation du cycle

L'objectif principal de ce travail a été notamment de développer une nouvelle stratégie de synthèse d i i osu es C-glycosides à six chaînons. Cette stratégie de synthèse repose sur l'isomérisation du cycle des azépanes polyhydroxylés fonctionnalisés en α de l azote obtenus précédemment.

L'isomérisation de cycle de pipéridines ou de pyrrolidines hydroxylées est une méthodologie largement utilisée pour accéder à ces synthons d'intérêt. Le groupe de Cossy106 s'est notamment intéressé à l'isomérisation du cycle de prolinols pour fournir différents dérivés de la 3-aminopipéridine (Schéma 50).

Schéma 50 : formation de dérivés de la 3-aminopipéridine par isomérisation de cycle

Plus récemment, le groupe de Charrette107 s'est intéressé à la synthèse énantiopure de pipéridines substituées par expansion du cycle d'une pyrrolidine via la formation d'un ion aziridinium (Schéma 51).

Schéma 51 : préparation de pipéridines substituées par expansion du cycle de pyrrolidines

Le Merrer fut l'un des premiers à s'intéresser à la synthèse de pipéridines polyhydroxylées à partir d'azépanes par cette méthode d'isomérisation de cycles. Selon les conditions utilisées, la pipéridine est obtenue seule ou en mélange avec l'azépane correspondant (Schéma 52).108

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Schéma 52 : isomérisation du cycle d'azépanes polyhydroxylés

Le mécanisme d'isomérisation repose sur l'activation du groupement hydroxyle en β de l a i e. L atta ue du doublet non liant de l azote, favorisée par la présence d u groupement électrodonneur entraîne la formation d'un ion aziridinium qui est ouvert par un nucléophile au niveau du méthylène pour fournir la pipéridine attendue (Schéma 53).

Schéma 53 : Mécanisme de l'isomérisation du cycle

Notre travail, qui s'appuie sur les travaux de Le Merrer, a consisté à effectuer la contraction du cycle sur des azépanes inédits fonctionnalisés en α de l a i e (Schéma 54).

Schéma 54 : isomérisation du cycle d'un azépane fonctionnalisé en α de l'azote

La contraction du cycle implique la participation du doublet libre de l azote et a nécessité la protection de l a i e avec un groupement électrodonneur. Le groupement benzyle a été choisi car il peut être facilement déprotégé par hydrogénolyse.

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La réaction de benzylation a été effectuée sur le composé 9 brut pendant 15 h à température ambiante dans le DMF en présence de bromure de benzyle et de carbonate de potassium. Le composé 50 a été obtenu avec un rendement de 53 % sur les trois étapes (Staudinger/Aza-Wittig, fonctionnalisation e α de l'azote et benzylation) à partir de l azidola tol 7 (Schéma 55).

Schéma 55 : préparation de l'azépane N-benzylé 50 à partir de l'azidolactol 7

L i stallation du groupement benzyle a été confirmée en RMN 1_{H par l o se vatio des}

deux doublets des protons du CH2 du benzyle porté par l azote vers 3,86 ppm.

Dans le cas de l'azépane 21, do t l'h d o le e β a t i ve s pa appo t à l'az pa e

9, il est nécessaire de remplacer le groupement tert-butoxycarbonyle, désactivant, par le

groupement benzyle. Ainsi, l az pa e 21 a été déprotégé, dans le dichlorométhane en présence d a ide trifluoroacétique. L additio de TFA a été effectuée à 0 °C puis le milieu a ensuite été porté à température ambiante pour fournir l'azépane 51.

Schéma 56 : déprotection de l'azépane 21 suivie de la N-benzylation

L az pa e 51 a été engagé sans purification dans l'étape de benzylation conduite pendant 15 h à température ambiante dans le DMF en présence de bromure de benzyle et de carbonate de potassium pour fournir l az pa e 52 désiré avec un rendement de 82 % (Schéma 56). La constante de couplage entre les protons H3 et H4 de cet azépane protégé

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par un groupement benzyle, qui est de 8,6 Hz, correspond à une configuration relative trans ce qui confirme l'inversion de l'hydroxyle en C3.

Les azépanes ainsi obtenus ont ensuite été engagés dans différentes réactions de contraction du cycle selon différentes conditions permettant d a de à des fonctionnalités variées incluant un chlore, un azoture, un fluor ou un ester précurseur de la fonction alcool en C6 de la pipéridine.

2. Isomérisation par chloration

L i t odu tio d u atome de chlore a été réalisée selon la méthode décrite par Le Merrer.108 Les pipéridines obtenues par cette méthode peuvent être facilement fonctionnalisées par substitution nucléophile de l'atome de chlore.

L'activation sous forme de mésylate de l hydroxyle en β de l'azote a conduit à la formation de l ion aziridinium qui a été déplacé par l io chlorure libéré dans le milieu, au niveau du méthylène entraînant son ouverture et la formation de la pipéridine chlorée. La réaction, appliquée aux azépanes diastéréoisomères 51 et 52, a été conduite à 0 °C pendant une heure en présence de triéthylamine et de chlorure de mésyle (Schéma 57). Les pipéridines correspondantes 53 et 54 ont été obtenues avec des rendements respectifs de 72 % et de 89 %.

Schéma 57 : contraction du cycle par chloration appliquée aux azépanes 50 et 52

La structure des deux pipéridines 53 et 54 a été confirmée par RMN 1H et notamment par le déplacement chimique du méthylène siège de l'attaque nucléophile. Dans le cas de l'azépane 50 le déplacement chimique du CH2 est de 2,87 ppm alors qu'il est de 3,77 ppm

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50 53 52 54

Figure 29 : comparaison des déplacements chimiques entre les azépanes 50 et 52 et les pipéridines 53 et 54.

On observe la même tendance pour l'azépane 52 et la pipéridine 54. Le déplacement chimique du CH2 est de 2,75 ppm pour l'azépane 52 alors qu'il est de 3,87 ppm pour la

pipéridine 54.

3. Isomérisation par azoturation

L i se tio d u e fonction azoture permet d a de à u g a d o e de fonctionnalités incluant notamment des triazoles et des amines.26

L azotu atio couplée à l iso isatio du cycle peut s effe tue selon deux méthodes. La première utilise les conditions de Mitsunobu31 donnant accès en une étape à la pipéridine portant un azoture. La seconde méthode utilise le composé 53 issu de la réaction d'isomérisation par chloration dont l'atome de chlore peut être déplacé par un azoture.