Bien que la stratégie de synthèse repose sur les travaux présentés dans le premier chapitre, la séquence choisie pour la préparation de l'azidolactol est différente. En effet, certains groupes protecteurs utilisés ne sont pas compatibles avec la présence de la fonction acétamide. Par exemple, l'ouverture régiosélective d'un acétal 4,6-O-benzylidène, par le groupe de Sofia,93 en présence de LiAlH4 et d'AlCl3 a donné le composé 3.19 avec un
rendement de 25 % seulement (Schéma 73).
Schéma 73 : ouveture régiosélective d'un acétal 4,6-O-benzylidène en présence de LiAlH4 et AlCl3
L'approche utilisée par Wong148 semble efficace et permet d'accéder facilement au précurseur azidolactol en série GlcNAc (Schéma 74). La préparation de notre azidolactol repose donc sur ses travaux.
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a. Protection de la position anomérique
La première étape de la synthèse de l azidola tol a consisté en la protection de la position anomérique sous forme d éther d all le.149 L'utilisation d'un groupement méthoxy nécessite une déprotection en présence d'acide sulfurique concentré, incompatible avec la fonction acétamide alors que les conditions de déprotection d'un éther d'allyle sont connues pour être douce.
La réaction de protection a été conduite pendant 24 h, à 100 °C, dans l al ool allylique et en présence de chlorure d a t le. Le mélange de composés allylés α et β 65 a été engagé directement dans l tape suivante. Il a t o t ue l'a o e β e peut pas t e tos l en position 6 et que sa présence nuit à la réactivité de l'a o e α. Il est donc nécessaire de séparer les deux isomères. Afin de faciliter cette séparation, les hydroxyles libres ont été protégés sous forme d a tates. Cette étape, conduite à température ambiante, pendant 24 h dans la pyridine et en présence da h d ide acétique, a permis d isole l a o e α 66 avec un rendement de 82 % sur les deux étapes (Schéma 75). La structure du composé 66 a été confirmée en RMN 1H par les signaux des CH3 d'acétates vers 2,00 ppm et par la
constante de couplage de 3,5 Hz entre les protons H1 et H2, caractéristique de l'anomère α.
Schéma 75 : protection de la position anomérique
L tape de déprotection des acétates, conduite pendant 15 h à température ambiante dans le méthanol en présence de tert-butylate de potassium, a fourni le composé 67 brut qui a été engagé sans purification dans l tape suivante.
b. Fonctionnalisation de l’alcool primaire
La conversion de l'alcool primaire en azoture permet l'accès au précurseur azidolactol. Cette étape repose sur l'activation de l'alcool par tosylation régiosélective suivie d'une substitution nucléophile.148 La première étape de tosylation, effectuée sur le composé 67 brut, a été conduite pendant 6 h, à température ambiante, dans la pyridine et en présence
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de chlorure de tosyle. Le composé tosylé 68 a été obtenu avec un rendement de 73 % sur les deux étapes de déprotection des hydroxyles et tosylation. L'introduction du groupement tosyle a été caractérisée, en RMN 1H, par la présence d'un singulet à 2,44 ppm, correspondant à un groupe méthyle, et des signaux de protons aromatiques à 7,80 et 6,30 ppm. La réaction de substitution nucléophile du tosyle a ensuite été effectuée à 80 °C pendant 6 h, dans le DMF, et en présence d azotu e de sodium. Cette étape a conduit au composé 69 avec un rendement de 69 % (Schéma 76).
Schéma 76 : synthèse du 2-acétamido-2-déoxy-6-azido-α-D-glu op a oside d’allyle 69
L'absence des signaux caractéristiques du groupement tosyle en RMN 1H et la présence de la bande caractéristique de l'azoture à 2100 cm-1 en IR confirment la structure du produit.
c. Protection des hydroxyles
Le composé 69 obtenu, les hydroxyles en position 4 et 5 peuvent être protégés sous forme d'éthers benzyliques. Les conditions habituelles de benzylation (NaH, BnBr et DMF) n'ayant pas fonctionnées, d'autres conditions ont été étudiées (Tableau 7). L'utilisation de THF comme solvant, décrit par Crich150 au cours de ses travaux de glycosylation de dérivés de la N-glucosamines (entrée 2) ; l'utilisation d'Ag2O dans le dichlorométhane (entrée 3),
comme décrit par Allman151 et les conditions proposées par Eckenberg152 (entrée 5), en
présence de trichloroacétamidate de benzyle et de TFMSA, n'ont pas permis d'accéder au composé dibenzylé 70. Néanmoins, Un dernier essai, reposant sur les travaux de Harisson,153 qui consiste à remplacer l'hydrure de sodium par un mélange d o de de barium et d h d o de de barium octahydrate, a permis d'obtenir le composé attendu (entrée 6).
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Tableau 7 : essais de benzylation
Entrée Conditions Résultat
1 DMF, NaH, BnBr dégradation
2 THF, NaH, BnBr dégradation
3 CH2Cl2, BnBr, Ag2O dégradation
4 CH2Cl2, trichloroacétimidate de benzyle, TFMSA dégradation
5 DMF, BaO, Ba(OH)2, 8 H2O, BnBr 84 %
Ainsi, la réaction de benzylation a été conduite à température ambiante, pendant 7 h, dans le DMF, en présence d o de de barium et d h d o de de barium octahydrate. Le composé dibenzylé 70 a été obtenu avec un rendement de 84 % (Schéma 77).
Schéma 77 : synthèse du 2-acétamido-2-déoxy-2,3,4-tri-O-benzyl-6-azido-α-D-glu op a oside d’all le 70
Cette réaction repose sur la préparation in situ d hydroxyde de barium non commercial. Pour cela, 3,56 équivalents d o de de barium et 0,46 équivalents d h d o de de barium octahydrate ont été utilisés pour générer 4 équivalents d h d o de de barium, soit deux équivalents de base par hydroxyle.
La formation des éthers benzyliques a été confirmée en RMN 1H par l appa itio des signaux caractéristiques de protons aromatiques entre 7,38 et 7,28 ppm, et par les quatre doublets, entre 4,89 et 4,60 ppm, caractéristiques des protons de groupes méthylènes d'éthers benzyliques.
d. Déprotection de l'alcool en position anomérique
La déprotection de la position anomérique permet d'accéder à l'azidolactol précurseur des iminosucres C-glycosides cibles. Cette déprotection a été effectuée en deux étapes one pot grâce à un complexe d i idiu .154
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La première étape repose sur l'isomérisation de la fonction allyle en 2-propènyle catalysée par le complexe 1,5-cyclooctadiène bis (méthyldiphénylphosphine) iridium (I) hexafluorophosphate 71 (Figure 38).
71
Figure 38 : structure du complexe 1,5-cyclooctadiène bis (méthyldiphénylphosphine) iridium (I) hexafluorophosphate
Le complexe d i idiu 71 a été préalablement réduit en Ir (I), sous atmosphère d hydrogène, dans le THF fraichement distillé. L'addition du composé allylé 70 au milieu, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, permet son isomérisation. Après 2 h de réaction, une solution de diiode, dans un mélange eau/THF, a été ajoutée au milieu réactionnel pour fournir l azidola tol 72 avec un rendement de 99 % (Schéma 78).
Schéma 78: synthèse du 2-acétamido-6-azido-2,6-didéoxy-2,3,4-tri-O-benzyl-D-glucopyranose 72
L a se e des signaux de protons éthyléniques, en RMN 1H, confirme la disparition du
substituant allylique. L'expansion du cycle pour fournir l'hémiaminal bicyclique est maintenant possible.