Conclusion Générale
Les iminosucres présentent un potentiel thérapeutique important, notamment en raison de leurs activités inhibitrices sur les glycosidases. Ces enzymes sont impliquées dans un grand nombre de pathologies comme le cancer, le diabète ou certaines maladies rares. L'analogie des iminosucres avec leur état de transition en font une cible synthétique intéressante. L i t odu tio d u su stitua t, en position pseudoanomérique de l iminosucre, est u iale pou o se ve l i fo atio du su stitua t a o e, présent chez le su e su st at de l e z e. Malheu euse e t l i t odu tio d u su stitua t o g , pou i e au ieu le su st at de l e z e, conduit à des structures instables et non viables pour un développement thérapeutique ultérieur. Ce p o l e d i sta ilit i pli ue le développement de nouveaux analogues, les iminosucres C-glycosides qui présentent un substituant carboné en position pseudoanomérique et sont stables chimiquement. Ils sont généralement plus puissants et sélectifs que leurs homologues oxygénés. Le travail effectué au ou s de ette th se se divise e t ois pa ties toutes a es su la s th se et l utilisatio d i i osu es C-glycosides.
L o te tio d i i osu es C-glycosides est un challenge synthétique qui présente de nombreux obstacles à franchir. Le but de cette première partie a été de développer une ouvelle st at gie de s th se pe etta t d a de à la fois aux iminosucres C-glycosides de la série L et de la série D. Les iminosucres de la série D sont connus pour posséder de bonnes activités inhibitrices sur les glycosidases alors que les iminosucres de la série L démontrent un potentiel croissant comme agent thérapeutique, sans pour autant cibler les glycosidases. Not e ouvelle st at gie d a s au i i osu es C-glycosides, repose sur la fonctionnalisation, e α de l azote, d az pa es pol h d o l s. Ces az pa es pol h d o l s sont obtenus par ouverture régiosélective par additio d o ga o talli ues su u hémiaminal bicyclique sulta t d u e a tio de Staudi ge /Aza-Wittig intramoléculaire appliquée à un azidolactol dérivé de sucre. Les capacités inhibitrices de cette nouvelle bibliothèque d'azépanes ont été testées sur différentes glycosidases. Afin d'accéder aux iminosucres C-glycosides, de série L et D, ces nouveaux azépanes subissent une isomérisation
de cycle permettant d'introduire une grande diversité de structures en C6 (Schéma 140).
Cette nouvelle voie de synthèse, qui a permis d'obtenir une bibliothèque de nouveaux iminosucres C-glycoside, peut se montrer généralisable à tous types de sucres.
Conclusion Générale
162
Schéma 140
les glycosidases, qui hydrolysent la N-acétylglucosamine, présentent un fort potentiel th apeuti ue alla t de la aladie d Alzhei e au aladies oso o iales. En raison de la présence de la fonction acétamide toutes les voies de s th se, la o es à e jou , o t pas pe is l a s au i es de la N-acétylglucosamine. L'objectif de cette deuxième partie a été de synthétiser des iminosucres C-glycosides inédits, mimes de la N-acétyl-D- glucosamine, en utilisant la méthodologie développée dans la première partie. Ces travaux ont permis d'accéder aux azépanes précurseurs à sept chaînons d'iminosucres C-glycosides de série L. Les iminosucres C-glycosides de la série D présentent théoriquement un meilleur pote tiel i hi iteu . Il est do i po ta t d a de à es o pos s e i ve sant l al ool e positio β de l az pa e. Bien que l'inversion ait été réalisée, la séquence reste à optimiser. Les différents azépanes, ainsi obtenus, ont permis d'accéder aux pipéridines correspondantes, via l'isomérisation du cycle (Schéma 141). Les capacités inhibitrices de ces nouveaux L- et D-iminosucres C-glycosides ont pu être évaluées sur un panel de glycosidases.
Conclusion Générale
163
Schéma 141
Le but de la dernière partie a été de concevoir de nouveaux macrocycles tétra-aminés basés sur un motif iminosucre. Pour cela, Les iminosucres C-glycosides obtenus en série glucose ont été utilisés. Ce projet ouvre la voie à de nouvelles applications, dans le domaine de la catalyse et de la reconnaissance moléculaire, pour les iminosucres, qui o t jus u alo s t utilis s ue da s des appli atio s iologi ues. Afin d'accéder à ces nouvelles structures, deux voies de synthèse ont été explorées. La première, qui s'appuie sur les travaux réalisés par l'équipe du Pr Xie, sur la synthèse et les propriétés de chélation de sucre-aza-couronnes (SAC), repose sur une réaction de type Staudinger/Aza-Wittig permettant la macrocyclisation. Bien que l'iminosucre-aza-couronne soit accessible par cette méthode, les faibles rendements de macrocyclisation ont nécessité la mise en place d'une autre stratégie de synthèse. Cette nouvelle stratégie repose sur le couplage itératif d'un azidoaldéhyde et d'un aminoallyle. Le dimère, ainsi formé, a été fermé, via une réaction Staudinger/Aza-Wittig, et a permis d'obtenir l'ISAC attendu sans, pour autant, améliorer les rendements (Schéma 142).
Conclusion Générale
164
Schéma 142
Malgré les difficultés d'accès au macrocycle, des tests préliminaires de complexation ont pu être effectuées. Les tests de complexation du Zn (II), suivis par RMN, ont montré que la complexation du métal par le macrocycle est forte et que le complexe macrocycle-métal est stœ hio t i ue. L'insertion de fluorophores, de type pyrène, sur les ISACs, a permis d'effectuer des tests de complexation suivis par fluorimétrie. Ces tests ont montré une bonne affinité de l'ISAC pour le mercure par rapport à d'autres atio s tels ue l a ge t, le cuivre ou le zinc. L i ve sio de l al ool p se t su l azépane précurseur et l i t odu tio d u ald h de plus ou t dev ait pe ett e d a de à d'autres structures d'ISAC et d tudie l i flue e de ces paramètres sur la complexation.