Cyclames et hybrides sucres-aza-couronnes

Depuis les travaux pionniers de Bosnich164a sur les tétraazamacrocycles, en particulier sur la caractérisation des complexes [Ni(cyclam)]2+, l tude des p op i t s des o ple es de pol a i es li ues ave les tau de t a sitio s est o sid a le e t d velopp e. Plusieurs caractéristiques physicochimiques contribuent au succès de ces ligands en terme de complexation, par exemple :

 L ad uatio e t e les e ige es le t o i ues des tau et le a a t e donneur des hétéroatomes du macrocycle ;

 La stabilité thermodynamique des complexes macrocycliques ;

 La stabilité cinétique des complexes macrocycliques vis-à-vis de la démétallation. U e evue e te pa Ba efield ep e d l histo i ue du d veloppe e t de la hi ie de coordination des cyclames N-alkylés (Figure 53) depuis leur mise en évidence en 1973 avec le tétraméthylcyclame.178

Figure 53 : cyclame, cyclen et dérivés

Da s l o je tif d o te i des s le tivit s de o ple ation accrues vis-à-vis de cations variés, de nombreuses modifications ont été apportées aux cyclames ou cyclènes.179 Quelques exemples récents vont être décrits ci-dessous, de façon non exhaustive, allant de cyclames ou cyclènes possédant des modifications simples à ceux incorporant des motifs sucres.

De nombreux tétraazamacrocycles possédant des bras de type acide acétique (Figure 54) ont été synthétisés et utilisés pour la complexation du cuivre (Cu(II)).180 Ces composés sont

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

124

utilisés comme radiopharmaceutiques par complexation de radioisotopes (64Cu par exemple).

Figure 54 : tétraazamacrocycles chélatants du cuivre

L e ploitatio de l effet de lu i es e e des io s la tha ide pour la détection de cations a été largement documentée dans une revue récente de Bunzli et Piguet.181 A titre d e e ple, u cyclène portant un motif phénanthroline a été synthétisé et pensé pour fo e u o ple e ave l Eu opiu Eu III (Figure 55). Ce complexe agit comme détecteur spécifique du cuivre Cu(II) comparé aux ions Co(II), Fe(II) et Fe(III). Cette capacité a été mise e vide e pa l o se vatio du ue hi g de lu i es e e de l Eu opiu .182

Figure 55 : cyclène-phénanthroline

Bien que les cyclènes aient été principâlement modifiés sur les positions amine pour fo e des o ple es talli ues pou de la d te tio ou de l i du tio hi ale,183 _des

exemples de fonctionnalisation sur une position carbonée ont été décrits. Des polyamines cycliques portant un motif BODIPY ont ainsi été synthétisées, et leur capacité à complexer des tau a t tudi e pa fluo i t ie, o t a t pou l u d e t e eu u e s le tivit pour les ions Cu(II).184

L utilisatio de g oupe e ts p le a gale e t t ise à p ofit pou g e de nouveaux fluoroionophores. Ainsi le greffage de deux unités pyrénylacétamide sur un

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

125

diméthylcyclame (Figure 56 a pe is d o te i des a o les o ple a ts s le tifs du mercure.185

Figure 56 : exemple de chélatants du mercure

Co e da s le as des the s ou o e, l i o po atio de lo s hi au da s les macrocycles polyaminés a été étudiée. Par exemple les macrocycles chiraux dérivant de (1S, 2S)-1,2-diaminocyclohexane et diformylpyridine ou autres dialdéhydes aromatiques (Figure 57) sont des hôtes inté essa ts puis u ils peuve t lie à la fois des métaux et des molécules organiques.186

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

126

L i o po atio d u it s su e da s les aza-macrocycles est u e aut e faço d o te i des espèces chirales.

Des surfactants macrocycliques amphiphiles à base de sucres ont été synthétisés (Schéma 111 et o t o t des p op i t s d auto-agrégation et aussi de complexation intéressantes.187

Schéma 111 : s th se d’aza-macrocycles-sucres187

La synthèse de telles entités est réalisée e u e seule tape ave l utilisatio d alk lglu os la la ides su les uels so t g eff s des a o les de tailles et atu es variables (Schéma 112).

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

127

Certains aza-macrocycles-sucres ont également été utilisés comme catalyseurs chiraux, ave u e appli atio lo s d additio s de Mi hael as t i ues. L u des de iers exemples appo t da s la litt atu e su e sujet o espo d à l utilisatio d the s aza-couronnes incorporant une unité ribo- ou altro-hexopyranoside (Schéma 113).187 Une induction énantiosélective de 80 % a t o se v e pou l u des a o les lo s de so utilisatio o e atal seu da s l additio de Mi hael de di th la ta ido alo ate su le t a s-- nitrostyrène.

Schéma 113 : éthers aza-couronne sucre187

Enfin une famille de macrocycles azotés incorporant des motifs sucre a vu le jour ces dernières années : les Sucres Aza-Couronnes (SACs). Ils ont été synthétisés pour la première fois par Xie et al.188_{pa lisatio d oligo es li ai es. Co t ai e e t au t avau alis s}

sur les the s ou o es h ides de su es, la s th se de es a o li ues a pas is e jeu de otifs th l egl ol. La st at gie e plo e epose su l utilisatio de glycoamino-acides comme éléments de construction du macrocycle ; le schéma rétrosynthéti ue e plo pou l a s au SACs est présenté ci-dessous (Schéma 114). Plusieu s oligo es o t ai si t s th tis s à pa ti d ho ooligo-C-glycoamino-acides, eux-mêmes obtenus via un précurseur commun de type azido-C-allylglucoside.

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

128

Schéma 114 : Rétrosynthèse des macrocycles SACs

Cette voie de s th se e pe et epe da t pas l a s aux oligomères cycliques "larges" (pentamères, hexamères).

Ces mêmes auteurs ont alors développé une méthodologie de cyclodimérisation permettant un accès rapide aux macrocycles comportant des fonctions amine.96 La lodi isatio est alis e à pa ti d all le azido-C-glycosides via une réaction domino Staudinger/Aza-Wittig (Schéma 115).

Schéma 115 : synthèse de SACs par cyclodimérisation

Des motifs pyrène ont été incorporés sur les amines de ces sucres aza-couronnes afin de réaliser des études photoph si ues de o ple atio d e tit s talli ues.189 Grâce à cette combinaison sucres aza-couronne et pyrène les auteurs ont pu obtenir des fluoroionophores sélectifs du Cu2+ (Figure 58).

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

129

Figure 58 : SACs fluorescents189

Dernièrement, le groupe de Wu a réalisé la synthèse de furanoses aza-couronnes.190 Dans un premier temps, ils ont décrit la synthèse de SAC furanosidiques et dans un second temps, un noyau fluorescent anthracényle a été incorporé à ces SACs (Schéma 116). Une sélectivité vis-à-vis du cuivre (Cu2+) a été mise en évidence par des études de fluorescence.

Schéma 116 : synthèse de SAC furanosidiques

3. Objectifs

L u des o je tifs de ette thèse est de concevoir des structures hybrides inédites entre les cyclodextrines et les cyclames basées sur un motif iminosucre et d ai si ouvrir le champ d appli atio s des i i osu es jus u alo s s th tis s pou leu s appli atio s iologi ues. Sous formes de duplexes (Figure 59), ces iminosucres aza-couronnes devraient être capables de complexer sélectivement et efficacement diverses entités (métaux, cations, etc.) tout en présentant des solubilités inédites.

Chapitre 3 : Synthèse de duplexes d’i i osu es

130

Figure 59 : duplexes d’i i osu es ou i i osu es aza-couronne (ISAC)

Les tudes de la apa it de o ple atio d e tit s talli ues pa es ISACs ont été réalisées en collaboration. Elles ont été menées en utilisant deux techniques physicochimiques différentes et complémentaires : la RMN et la fluorimétrie. La première nécessite de synthétiser des ISAC libres de tous groupements protecteurs, la seconde

essite l i se tio de fluo opho es su l ISAC p ot g .

II. Synthèse d’Iminosucres-Aza-Couronne