Les maladies lysosomales

Les maladies lysosomales se caractérisent par un dysfonctionnement ou une absence d e z es i pli u es dans le catabolisme des glycoconjugués ce qui entraîne leur rétention dans le réticulum endoplasmique.76 Découvertes à la fin du 19ème siècle, il existe cinq formes de maladies lysosomales, les plus connues étant la maladie de Tay-Sachs et la maladie de Gaucher77 qui touche environ 0,1 % de la population.78 Ces maladies ont généralement des effets neurologiques entraînant un retard du développement et le degré de symptômes est déterminé par l'activité résiduelle de l'enzyme. Dans les cas les plus graves, les patients ne survivent par à leur première année alors que chez certains patients aucun symptômes n'est présent pendant l'enfance. La maladie de Gaucher, notamment, est aus e pa u e β- glucosidase défectueuse.46 Cette enzyme est l'une des plus importantes dans le mécanisme de dégradation des glycosphingolipides. Ceci a pour effet une accumulation des glycosphingolipides au sein du réticulum endoplasmique alors que ces composés devraient être digérés par les enzymes au sein des lysosomes.

Afin de limiter l'accumulation des glycosphingolipides au sein du réticulum endoplasmique, plusieurs stratégies voient le jour. La première consiste à remplacer l'enzyme défectueuse. Cette méthode, approuvée dans les années 1990, a été largement utilisée, mais a ses limites. L'incapacité des enzymes à passer la barrière hémato- encéphalique ne permet pas de traiter les formes neurologiques.

Une autre thérapie repose sur la réduction de l'inhibition de la biosynthèse des glycosphingolipides. Cette méthode, est notamment employée avec succès pour la maladie de Gaucher. La N-butyl-DNJ (Figure 17), commercialisée sous le nom de Zavesca, est un inhibiteur compétitif des glycosylcéramide transférases et permet de diminuer le taux de su st at à u iveau e ploita le pa les β-glucosidases défectueuses mais engendre de nombreux effets secondaires. Bien que le Zavesca montre une capacité à passer la barrière hémato-encéphalique il n'a pas été utilisé sur les patients atteints des formes les plus sévères.

Introduction

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Figure 17

Une dernière stratégie, basée elle aussi sur l'utilisation d'iminosucres, repose sur l'utilisation d'un chaperon chimique. Cette méthode repose sur le fait que l'enzyme défectueuse possède une activité résiduelle.79 L'objectif, à travers cette méthode est de faciliter le déplacement de l'enzyme mutante hors du réticulum endoplasmique jusqu'aux lysosomes où son activité résiduelle aura un impact sur le substrat accumulé. Ainsi, les iminosucres peuvent être utilisés comme gabarit permettant à l'enzyme de se replier correctement.

Au cours de travaux portant sur l'utilisations de chaperon chimiques, Fan80 et Asano81 ont identifiés les premiers chaperons chimiques spécifiques au site actif dans le cas de la maladie de Fa , i pli ua t les α-galactosidases. Puis ils ont été identifiés pour la maladie de Gaucher,82 la maladie de Pompe83 ou encore les maladies des Tay-Sachs et de Sandhoff.84 Actuellement, l'Amigal® (ou DGJ) est en phase III des tests cliniques pour la maladie de Fabry85 et le Plicera® (ou IFG) est en phase II pour la maladie de Gaucher (Figure 18).86

Figure 18

Les dérivés C-glycosides ont montré de meilleures capacités d'inhibition. L'avantage de ces dérivés réside dans le fait qu'ils aient ette e t oi s d'effet su les α-glucosidases lysosomales intracellulaires, entraînant une diminution des effets secondaires.

Introduction

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III. Objectifs

L i t odu tio d u su stitua t en position pseudoa o i ue de l i i osu e est cruciale pou o se ve l i formation du substituant anomère présent chez le sucre substrat naturel de l e z e. Les i i osu es C-glycosides, qui présentent un substituant carboné en position pseudoanomérique, sont généralement plus puissants et sélectifs que leurs analogues. Cette thèse se divise e t ois p ojets a s su la s th se et l utilisatio d i i osu es C-glycosides.

Dans une première partie nous nous sommes intéressés à la s th se d i i osu es C- glycosides en série glucopyranose. Le but de ce travail a été de développer une nouvelle st at gie de s th se d i i osu es C-gl osides pe etta t d a de à la fois à la s ie L et

à la série D. Cette st at gie epose su l'o te tio et la fo tio alisatio e α de l azote

d az pa es pol h d o l s pa additio d o ga o talli ues. Après action des organomagnésiens, ces azépanes subissent alors une isomérisation de cycle pour donner les pipéridines C-glycosides attendues.

Dans une deuxième partie, cette nouvelle voie de synthèse a été adaptée pour obtenir des iminosucres C-glycosides en série glucosamine afin d'accéder à des mimes de la N-acétyl-

D-glucosamine. L'obtention de ces mimes est cruciale, car les glycosidases qui hydrolysent la

N-acétylglucosamine présentent un fort potentiel thérapeutique. Nous pensons que la méthodologie développée dans la première partie est compatible avec le groupe acétamide.

Enfin, dans une troisième partie, les iminosucres C-glycosides obtenus en série glucopyranose ont été utilisés pour la synthèse de nouveaux macrocycles tétra-aminés. L'objectif est de concevoir des structures hybrides inédites entre les cyclodextrines et les cyclames basées sur un motif iminosucre. Nous souhaitons à travers ce travail ouvrir le ha p d appli atio s de es o pos s, qui sous forme de duplexes, devraient être capables de complexer sélectivement et efficacement diverses entités (métaux, cations, etc.) tout en présentant des solubilités inédites.

Chapitre 1 : Synthèse

d’i i osu es C-glycosides

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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I. Objectifs

Le but de ce travail a été de développer une nouvelle stratégie de synthèse d i i osu es C-glycosides permettant d a de à la fois aux sucres de la série L et de la série D. Les iminosucres de la série D sont connus pour posséder de bonnes activités inhibitrices sur les glycosidases du fait de leur analogie structurale avec le substrat naturel de l e z e. Les iminosucres de la série L démontrent un potentiel croissant comme agent

thérapeutique sans pour autant cibler nécessairement les glycosidases.87

La nouvelle stratégie d a s aux iminosucres C-glycosides envisagée repose sur l'alkylation ou l'arylation d az pa es polyhydroxylés en α de l azote. L'addition d o ga o talli ues sur un hémiaminal bicyclique B résultant d u e réaction de Staudinger/Aza-Wittig intramoléculaire appliquée à un azidolactol A dérivé de sucre est envisagée. Après addition des organomagnésiens, ces azépanes C pourraient subir une isomérisation de cycle pour donner les pipéridines correspondantes D (Schéma 27).

Schéma 27 : rétrosynthèse envisagée pour les iminosucres C-glycosides

Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse de l h ia i al bicyclique et à son ouverture par addition do ga o talli ues pour conduire aux azépanes C-glycosides.

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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II. Synthèse d’azépanes C-glycosides

1. Synthèse de l’hémiaminal bicyclique

La préparation de l hémiaminal bicyclique s appuie sur les travaux effectués par Li88 pour la synthèse d az pa es polyhydroxylés mimes de la Noeuromycine à partir de l'α-D-

glucopyranoside de méthyle, en passant par un azidolactol intermédiaire dérivé de sucre.

L i te diai e azidolactol est un composé connu et plusieurs fois décrit dans la littérature. Nous avons choisi la synthèse décrite par Kunwar89 pour obtenir ce composé. Cette synthèse repose sur l ouve tu e régiosélective d u 4-6-O-benzylidène ponté, issu de l'α-D-glucopyranoside de méthyle, permettant la fonctionnalisation sélective de la position 6.

A. Synthèse de l azidolactol