Azoturation par substitution nucléophile sur la pipéridine

Cette autre méthode d azotu ation repose sur le caractère nucléofuge du chlore de la pipéridine 53. Sa substitution par un azoture devrait permettre d a de à la pipéridine 55. La réaction de substitution a été conduite sur la pipéridine 53 pendant 5 h à 80 °C dans le DMF en présence d azotu e de sodium. La pipéridine 55 et azépane 56 ont été obtenus avec des rendements respectifs de 65 % et 33 % (Schéma 59).

Schéma 59 : insertion de l'azoture par substitution nucléophile

Le rendement global de 47 % sur les deux étapes de contraction par chloration et de substitution reste cependant modeste. La formation de l az pa e 56 montre que le mécanisme de cette réaction passe par la formation de l aziridinium qui est ouvert par l azotu e présent dans le milieu conduisant à la formation de la pipéridine 55 et de l'azépane

56 (Schéma 60).

Schéma 60 : mécanisme de substitution nucléophile

Cette réaction de substitution nucléophile a aussi été effectuée dans les mêmes conditions sur la pipéridine chlorée 54 de stéréochimie (R) en C6 et a conduit à la formation

de la pipéridine 57 et de l az pa e 58 avec des rendements respectifs de 62 % et de 6 % (Schéma 61).

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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Schéma 61 : substitution nucléophile sur la pipéridine chlorée de stéréochimie (R) en C6

La structure des composés obtenus a été identifiée par RMN 1H grâce au déplacement chimique du CH2, de 2,75 ppm pour l'azépane 52 et de 2,72 ppm pour l'azépane 58 alors qu'il

est de 3,38 ppm pour la pipéridine 57 (Figure 32).

52 57 58

Figure 32 : comparaison des données RMN 1H entre les composés 52, 57 et 58

Les rendements observés lors de la substitution de l'atome chlore de la pipéridine 54, de stéréochimie (R) en C6, sont en faveur de la pipéridine 57 par rapport à l'azépane 58

(respectivement 62 % et 6%). Cette sélectivité n'est pas aussi marquée lorsque la réaction est effectuée sur la pipéridine 53 de stéréochimie (S) en C6.

4. Isomérisation par esterification

La réaction d iso isatio du cycle peut être conduite dans les conditions classiques de Mitsunobu31 et former l ester correspondant qui peut fournir facilement la fonction alcool correspondante par saponification. Cette réaction a été conduite sur l'azépane 50 pendant 30 min à température ambiante dans le THF en présence de triphénylphosphine, de DEAD et d a ide para-nitrobenzoïque. Cette réaction a conduit à la formation de la pipéridine 59 et de l az pa e 60 avec des rendements respectifs de 67 % de 21 % (Schéma 62).

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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Schéma 62 : contraction du cycle via la réaction de Mitsunobu

La structure des composés obtenus a été caractérisée par le déplacement chimique, en RMN 1H, des protons du groupement méthylène, siège de l'attaque du nucléophile. Ces déplacements chimiques sont de 2,87 ppm pour l'azépane 50 et de 3,22 et 2,91 ppm pour l'azépane 60 alors qu'ils sont de 4,80 et 4,52 ppm pour la pipéridine 59 (Figure 33). La constante de couplage, de 1,5 Hz, observée entre les protons H3 et H4 de l'azépane 60 est

caractéristique d'une configuration relative cis confirmant la double inversion liée à la formation de l'ion aziridinium.

50 59 60

Figure 33 : comparaison des données RMN 1H entre les composés 50, 59 et 60

Cette réaction a aussi été effectuée sur l az pa e 52 de stéréochimie (S) en C3 dans les

mêmes conditions. La pipéridine 61 et l az pa e 62 ont été obtenus avec des rendements respectifs de 77 % et 10 % (Schéma 63).

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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Comme précédemment, les structures ont été caractérisées par RMN 1H. Le déplacement chimique des protons du méthylène est de 2,75 ppm pour le composé 52 alors qu'il est de 4,55 et 4,36 ppm pour la pipéridine 61 et de 3,05 et 2,60 ppm pour l'azépane 62 (Figure 34).

52 61 62

Figure 34 : comparaison des données RMN 1H

5. Isomérisation par fluoration

L'introduction d'un atome de fluor dans une molécule en modifie ses propriétés physiques, chimiques et biologiques. Son intérêt réside notamment dans sa grande capacité à mimer diverses fonctions, comme un alcool, et dans son influence sur la lipophilie de la molécule.109 L'isomérisation du cycle d'un hétérocycle par addition de DAST est une méthode qui a déjà été décrite par le groupe de Cossy110 pour l'obtention d'un mélange de pipéridines et pyrrolidines fluorées (Schéma 64).

Schéma 64 : obtention de pipéridine et de pyrrolidines par fluoration

Afin d'obtenir une pipéridine fluorée, liso isatio du cycle de l az pa e 50 a été conduite pendant 30 min, dans le dichlorométhane à 0 °C et en présence de DAST. La pipéridine 63 et l az pa e 64 fluorés ont été obtenus avec des rendements respectifs de 63 % et de 17 % (Schéma 65).

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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Schéma 65 : contraction du cycle par fluoration

La comparaison du déplacement chimique, en RMN 1H, des protons du méthylène impliqué dans l'isomérisation permet de confirmer les structures. Ainsi, le déplacement chimique observé est de 2,87 ppm pour l'azépane précurseur 50 alors qu'il est de 4,61 ppm pour la pipéridine fluorée 63 et de 3,44 et 2,95 ppm pour l'azépane fluoré 64 (Figure 35).

50 63 64

Figure 35 : comparaison des données RMN 1H

Dans le cas présent, le DAST active l al ool et libère un ion fluorure. L atta ue du doublet non liant de l azote forme l aziridinium qui est ouvert par l io fluorure pour conduire à la formation de la pipéridine et de laz pa e fluorés (Schéma 66).

Chapitre 1 : Synthèse d’i i osu es C-glycosides

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IV. Résultats d’inhibition

Onze iminosucres C-glycosides à sept chaînons synthétisés au cours de ce travail ont été évalués sur un panel de seize glycosidases en collaboration avec le groupe du Pr A. Kato de l U ive sit de To a a au Japo . Au u e i hi itio sig ifi ative est o se v e pour les - et - a osidases, l -L-fu osidase, l-L- ha osidase, l-tréhalase et les

amyloglucosidases.

A. -glucosidases

Au u e i hi itio sig ifi ative a t o se v e su les -glucosidases de riz et d Aspergillus niger et sur la maltase intestinale de rat. Une inhibition modérée dans le haut micromolaire (115 M < IC50< 765 M) a été mesurée pour les azépanes de stéréochimie L-

ido 39-41 portant des substituants méthyle, éthyle et phényle (Tableau 4). L i t odu tio