Synthèse de l’intermédiaire commun

I. Réflexion sur le choix des groupements protecteurs –

Finalisation de la stratégie

Figure 22 : Structure de l’intermédiaire commun

La stratégie imaginée s’appuie sur un intermédiaire commun aux structures alkényles et ènediols (Figure 22). Un jeu de protection-déprotection régiosélective permettra d’accéder soit aux structures alkényles, soit aux ènediols. La protection de l’alcool en position 2 ne devrait pas poser de problème étant donné que celui-ci est activé par la proximité de l’ester

141 éthylique. Celle-ci pourra être réalisée en utilisant un groupement protecteur de type ester (Ac ou Bz). Une autre option pourrait être la réduction de l’ester suivie de la protection régiosélective du diol-1,2 (primaire, secondaire), sous forme de carbonate. La protection régiosélective de l’alcool en position 3, moins évidente, peut être envisagée en utilisant la méthode de Kusumoto qui permet de former un groupement acétate ou benzoate régiosélectivement en b d’un ester.²⁴⁰ Le groupement protecteur P₄ devra ensuite être clivé sans affecter la protection ester. Un groupement acétonide, qui permet de protéger les diols-1,2 et doit être clivé en milieu acide, peut être envisagé. Le groupement P₁ devra également résister aux conditions de déprotection de P₄. Deux possibilités sont alors envisagées : un groupement éthoxyméthyle, clivable dans des conditions acides plus fortes que celles de l’acétonide, ou un groupement PMB, clivable en présence d’un accepteur de radicaux tel que le DDQ. Ainsi, les premières étapes de synthèse ont été réalisées avec ces deux groupements protecteurs différents.

Schéma 96 : Stratégie de synthèse avec les groupements protecteurs

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II. Synthèse de l’intermédiaire diol

Schéma 97 : Synthèse de l’intermédiaire diol 50

Les premières étapes de synthèse, à partir de l’acide trans-b-muconique 48 commercial jusqu’au diol 54, ont été décrites par le groupe de Lipshutz au cours de la synthèse de ligands cyclo-NOBINs.²⁴¹ La synthèse commence par l’estérification en milieu non-aqueux de l’acide muconique sous forme du bis-ester isopropylique 49 (Schéma 97). Il est à noter que cette étape a pu être réalisée sur une échelle de 25 g. Celui-ci est ensuite dihydroxylé de façon énantiosélective par la méthode de Sharpless afin d’obtenir le diol 50. L’excès énantiomérique, supérieur à 99%, a été mesuré par Lipshutz après dérivatisation sous forme d’ester de Mosher. Nous avons pu confirmer cet excès en analysant le composé 50 par HPLC chirale (Chiralpak IA).

Schéma 98 : Formation de la butyrolactone parasite et de la bis-lactone 52

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143 L’étape de dihydroxylation doit être réalisée dans un milieu tamponné par du NaHCO3, afin de limiter la formation d’un sous-produit butyrolactone 51 (Schéma 98). Par ailleurs, toutes les tentatives de transestérification pour ouvrir la butyrolactone afin de recycler ce sous-produit se sont montrées infructueuses, menant à un équilibre entre la butyrolactone 51 et la bis-lactone 52.

Schéma 99 : Synthèse de l’intermédiaire diol 54

Le diol 50 est ensuite protégé quantitativement sous forme d’acétonide (Schéma 99). Enfin, le bis-ester 53 est réduit pour former le diol-1,6 54. Les quatre premières étapes sont réalisées avec un rendement global de 62%, contre 49% dans la publication de Lipshutz, et 2 centres stéréogènes sont contrôlés au cours de cette séquence. En outre, la réaction a pu être mise à une échelle plus grande, de façon à obtenir 15 g de diol 54, contre 5 g pour Lipshutz.

Schéma 100 : Désymétrisation du diol 54

Le diol-1,6 54 est ensuite désymétrisé selon un procédé développé par Phillips et al., par mono-oxydation en tandem avec une réaction de Wittig.²⁴² La sélectivité de la mono-oxydation provient du réactif d’mono-oxydation. En effet, en utilisant d’autres réactifs que MnO₂, ou même d’autres qualités de MnO₂ que celui employé (Aldrich, 10mm, 90%), de moins bons

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144 rendements ou moins bonnes sélectivités sont observées. La désymétrisation du diol 54 a ainsi pu être réalisée avec un rendement de 62% (Schéma 100). Les autres produit formés sont le produit issu de la double oxydation et double Wittig ainsi que l’isomère Z du produit attendu 55, qui peuvent tous deux être séparés par chromatographie sur colonne.

L’isomère Z de l’ester a,b-insaturé 55 a pu être isolé. Toutefois, les tentatives pour l’isomériser en E, en présence du thiophénolate de lithium,²⁴³ afin de le recycler se sont avérées infructueuses.

Schéma 101 : Protection de l’alcool libre restant en PMB

L’alcool libre restant 55 peut ensuite être protégé sous la forme d’éther PMB, en présence de para-méthoxybenzyl trichloroacétimidate (PMBTCA) et d’une quantité catalytique de triflate de lanthanium avec un rendement de 93% (Schéma 101).

Schéma 102 : Désymétrisation du diol 52 et protection sous forme d’EOM

L’alcool libre peut être également protégé sous forme d’EOM directement après l’étape de désymétrisation (Schéma 102). Les esters a,b-insaturés Z et E sont alors séparés après protection de l’alcool.

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145 Schéma 103 : Synthèse de l’intermédiaire commun 58

L’ester a,b-insaturé 56 est alors dihydroxylé, toujours selon la méthode de Sharpless, de manière à former l’intermédiaire commun 57 avec un rendement de 94% et un ratio diastéréomérique de 7:1 (Schéma 103). Ce dernier a été déterminé par RMN après dérivatisation de l’alcool en a de l’ester sous forme de benzoate, afin de pouvoir discriminer les deux pics correspondants (Figure 23).

Figure 23 : Détermination du ratio diastéréomérique de la seconde dihydroxylation de Sharpless par RMN

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III. Conclusion

Au cours de ce chapitre, la stratégie de synthèse a été précisée. Celle-ci s’appuiera sur un intermédiaire commun 57, dont la synthèse est également décrite. La monoprotection régiosélective du diol 57 permettra l’accès soit aux structures alkényles, soit aux structures ènediols. Afin de valider cette stratégie, les synthèses de dihomo-IsoF alkényle et ènediol et de NeuroF ènediol ont été réalisées, et sont présentées dans les chapitres suivants.

U n interm édi a ire c o m m un

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