Formation de la structure THF

Notre stratégie s’appuie sur une protection regiosélective du diol 57. Comme cela a été évoqué précédemment (Partie II, Chapitre 2, Paragraphe III), la protection de l’alcool en b de l’ester permettra d’accéder aux structures de type alkényle.

Schéma 104 : Monoprotection régiosélective de l’alcool en b de l’ester

La protection de l’hydroxyle en b de l’ester peut être réalisée de façon régiosélective en utilisant la méthode de Kusumoto, qui consiste à former un intermédiaire orthoester puis à l’hydrolyser in situ (Schéma 104). A partir d’un diol en a,b d’un ester, le groupement protecteur restera sur la position en b, formant ainsi un groupement protecteur acétate. Dans notre cas, cet acétate est formé avec une régiosélectivité de 4:1. Après purification, on isole l’acétate 59b avec un rendement de 78%.

150 L’étape suivante consiste à cliver l’acétonide de façon à former le triol nécessaire à la cyclisation. Cependant, dans des conditions classiques de déprotection d’acétonide, on observe une migration du groupement acétate sur les alcools nouvellement libérés (Schéma 105). Un mélange des produits 60, 61 et 62 est ainsi obtenu. Ce phénomène de migration d’un acétate a déjà été décrit dans la littérature sur des structures similaires.²⁴⁴

Schéma 105 : Migration du groupement protecteur acétate lors de la déprotection de l’acétonide

Acide Solvant Eau T (°C) ^{Temps de}

réaction

Ratio de produits

59b 60b 61b 62b 63b

APTS (0,2 éq) DCM Oui t.a 1 nuit 31 8 9 41 11

APTS (0,2 éq) Me₂C(OMe)₂ Non t.a 1 nuit 45^b 55^b - - -

TFA (20 éq) DCM Oui t.a 25 min - - 26 74 -

TFA (20 éq) DCM Oui t.a 1h - - 15 67 18

TFA (20 éq) DCM Oui t.a 2h - - 15 67 18

TFA (20 éq) DCM Oui t.a 1 nuit - - - - -

TFA (0,2 éq) DCM Oui t.a 1 nuit 100 - - - -

TFA (2 éq) DCM Oui t.a 2 nuit 86^a 14^a

TFA (100 éq) DCM Oui t.a 1 min 85^a 15^a

TFA (100 éq) DCM Oui -5 1 min 100^a -

TFA (100 éq) DCM Oui -5 2 min 99^a 1^a

TFA (100 éq) DCM Oui -5 5 min 83^a 17^a

I₂ (1% dans MeOH)

MeOH Non reflux 4h - - 45 55 -

a Pourcentage des produits obtenus en tenant compte uniquement des migrations sans déprotection d’acétonide (peu de déprotection, et non

quantifiée).

b Réaction lancée à partir d’un mélange des régioisomères 59:60 (45:55). Il n’y a donc pas eu de migration.

Tableau 1 : Tentatives de déprotection de l’acétonide en milieu acide

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151 Afin de palier ce problème de migration, plusieurs conditions de déprotection ont été testées. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau 1. Les résultats à faible température sont particulièrement intéressants, puisqu’ils montrent que la migration est plus rapide que la déprotection, et donc qu’un contrôle cinétique afin de favoriser la déprotection par rapport à la migration est impossible. Le meilleur résultat est obtenu avec I2 dans le MeOH, avec un ratio

61:62 de 45:55, ce qui n’est pas satisfaisant pour continuer la synthèse.

On décide alors d’introduire un groupement protecteur benzoate au lieu d’acétate, qui devrait migrer moins facilement (Schéma 106). Cela peut être réalisé, toujours grâce à la méthode de Kusumoto, en utilisant le triméthylorthobenzoate comme réactif. La déprotection de l’acétonide peut alors être réalisée sans migration du benzoate en présence de TFA. En outre, la protection benzoate et la déprotection de l’acétonide ont pu être réalisées en one-pot, avec la même régiosélectivité de 4:1 et un rendement de 61%.

Schéma 106 : Protection benzoate et déprotection d’acétonide en one-pot

A partir de l’intermédiaire 57a comportant un groupement PMB, la monoprotection benzoate doit être réalisée séparément à la déprotection de l’acétonide (Schéma 107). La régiosélectivité reste la même entre les produits 65a et 66a qui sont toujours séparables (4:1), et le rendement est du même ordre. La benzoylation par le chlorure de benzoyle après activation du diol en présence de Bu2SnO a conduit à des régiosélectivités plus importantes, jusqu’à 8:1.²⁴⁵ Cependant, ces résultats n’étant pas reproductibles, la méthode de Kusumoto a été sélectionnée pour la suite.

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152 Schéma 107 : Monoprotection benzoate régiosélective

La déprotection de l’acétonide n’entraîne alors plus de migration sur les positions récemment libérées. En revanche, en présence d’un éther de PMB, la déprotection de l’acétonide en milieu acide pose problème, puisque l’on observe une dégradation partielle du groupement PMB. Après plusieurs essais, la déprotection sélective de l’acétonide est réalisée en présence de 5 équivalents d’APTS dans un mélange MeOH/H₂O (v/v, 9:1). En réalisant cette réaction à partir du mélange 4:1 des produits 65a et 66a pendant une nuit, suivie par un quench basique (NaHCO3 solide en excès), on observe uniquement le régioisomère b-protégé

64a (Schéma 108).

Schéma 108 : Déprotection de l’acétonide et migration du benzoate

Une étude de la réaction à partir du composé a-protégé pur 66a a permis de montrer qu’il s’agissait bien d’une migration et non d’une déprotection régiosélective. En outre, après suivi de la réaction par RMN en solvant deutéré, il a été montré que la migration n’avait pas lieu dans les conditions acides, mais lors du quench basique. Ainsi, bien que la séparation des régioisomères soit possible, elle s’avère inutile puisque l’on peut induire une migration lors de la déprotection du mélange pour former uniquement le régioisomère désiré 64a avec un rendement correct de 66%.

153 Schéma 109 : Cyclisation selon la méthode de Borhan

Une fois le triol 64 en main, les premiers essais de cyclisation peuvent avoir lieu. La réaction est réalisée en one-pot, en deux temps. Dans un premier temps, le triol 64 est mis en présence de triméthylorthoacétate et de PPTS. Une fois l’intermédiaire orthoester formé (suivi CCM), on ajoute du BF3.Et2O et on laisse la nuit à t.a. Alors que la réaction fonctionne bien sur les premiers essais, un problème de reproductibilité apparaît quelques mois plus tard. On observe alors une perte de rendement attribuée à une dégradation du substrat, principalement une perte du groupement PMB. Après avoir vérifié la pureté de tous les réactifs et du substrat, il a été déterminé que la différence de température ambiante entre l’hiver, où les premiers essais ont été réalisés (donc à environ 15°C) et l’été où les problèmes de reproductibilité sont apparus (à environ 30°C), était à l’origine de ce problème. En outre, à 0°C la cyclisation ne fonctionnait pas. La réaction a donc pu être reproduite en thermostatant le milieu à 15°C, afin de former le produit cyclique 67 avec un rendement correct de 60% (Schéma 109).

Il est à noter que l’utilisation de groupement protecteur EOM a été abandonnée à cette étape, celui-ci se dégradant dans les conditions de réaction.

2) Modifications des groupements protecteurs – Vers