Stratégie de synthèse de Taber

La première synthèse totale d’IsoF a été réalisée par le groupe de Taber en 2004. Cette stratégie s’appuie sur un intermédiaire époxyde 2 à partir duquel les chaînes latérales peuvent être introduites afin d’accéder aux IsoFs de structures alkényles (Schéma 79). L’époxyde 2 est formé à partir du composé 3, au travers d’une étape clé de cyclisation par une ouverture d’époxyde en cascade avec une substitution de groupement benzènesulfonate.

Schéma 79 : Stratégie de synthèse d’IsoFs alkényles par Taber

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Taber, D. F.; Pan, Y.; Zhao, X. J. Org. Chem. 2004, 69, 7234-7240. 234

122 L’intermédiaire 3 est formé à partir du (E,E)-sorbaldéhyde 4 par une séquence de 7 étapes (Schéma 80). La synthèse commence par la formation de l’éther d’énol silylé correspondant à l’aldéhyde 4 suivie par la bromation du carbone terminal, quenchée par du 2,2-diméthylpropane-1,3-diol pour former le groupement protecteur acétal 5. Le bromure 5 est ensuite couplé avec l’alcool propargylique pour former l’alcyne 6, réduit par du LiAlH₄ solide en alcène E. Le triène 7 est alors époxydé régio- et énantiosélectivement dans les conditions de Sharpless, et l’alcool libre de 8 est converti en benzènesulfonate. La formation du composé 3 nécessite alors une dihydroxylation régiosélective sur la double liaison la plus proche de l’époxyde. Cependant, la régiosélectivité obtenue est inférieure à 1,3:1. Le sous-produit 10 peut toutefois être réutilisé en reformant l’intermédiaire 8 par fragmentation thermique de l’orthoester correspondant.

Schéma 80 : Synthèse du substrat de cyclisation

La cyclisation peut ensuite avoir lieu à partir de l’époxy-diol 3 (Schéma 81). Ici, 4 cyclisations peuvent avoir lieu. En accord avec les règles de Baldwin, les cyclisations exo sont favorisées, tandis que la formation du cycle à 5 chaînons est favorisée par rapport au cycle à 4 chaînons. La réaction doit être réalisée à 0°C afin d’éviter l’ouverture de l’époxyde 2 par le

123 MeOH. Lors de cette étape, un produit cristallin est obtenu, et les impuretés correspondant aux stéréoisomères non-désirés lors de l’époxydation et la dihydroxylation de Sharpless sont éliminés.

Schéma 81 : Cyclisation pour obtenir la structure THF

La configuration absolue de l’alcool libre de l’intermédiaire 2 peut être inversée par réaction de Mitsunobu, afin d’accéder aux structures ST des IsoFs (voir Partie I, Chapitre 2, paragraphe III, p.63). Cependant, la synthèse est poursuivie en conservant cette configuration (Schéma 82). La première chaîne latérale est introduite, après protection de l’alcool libre sous forme de TBS, par addition d’un alcyne vrai sur l’époxyde 2 en présence de BF₃.Et₂O. L’alcyne 11 est ensuite réduit en alcène Z par du Ni-P2 et le groupement protecteur acétal est retiré pour obtenir l’aldéhyde 12. L’alcool libre est alors protégé sous former de TBS, et le reste de la seconde chaîne latérale est introduit par addition d’un organomagnésien. Les deux alcools allyliques 13a et 13b peuvent alors être séparés par chromatographie, et les dernières étapes de déprotection et hydrolyse permettent d’obtenir séparément les deux épimères 1a et

124 Schéma 82 : Introduction des chaînes latérales et fin de la synthèse de la 8-epi-ST-D¹³-9-IsoF et de

la 8-epi-15-epi-ST-D¹³-9-IsoF

Cette stratégie est relativement flexible car la configuration absolue des centres stéréogènes peut être modifiée lors des étapes de dihydroxylation et époxydation de Sharpless, ainsi que par une réaction de Mitsunobu sur l’intermédiaire 2. Par ailleurs, différentes chaînes latérales peuvent être introduites afin de former d’autres structures alkényles.

Toutefois, la synthèse de structures ènediol nécessite une modification de la stratégie. Ainsi, Taber proposera en 2006 une stratégie de synthèse basée sur la même étape clé de cyclisation à partir de substrats différents afin d’accéder aux structures ènediol de la série D¹³ -8-IsoF 14 (Schéma 83).²³⁴ Ainsi, le substrat cyclique clé 15 comportera la triple liaison correspondant à l’alcène Z de la chaîne a à un carbone de distance du THF, et sera obtenu à partir de l’époxy-diol 16.

125 Schéma 83 : Stratégie de synthèse d’IsoFs ènediol par Taber

L’intermédiaire clé 15 est formé en 9 étapes à partir du hex-5-yn-1-ol par protection de l’alcool 17 sous forme d’éther benzylique, suivi par un couplage avec le trans-1,4-dichlorobut-2-ène pour former le chlorure allylique 18 (Schéma 84). Ce dernier est alors couplé avec l’alcool propargylique protégé sous forme de THP. La déprotection du THP et la réduction régiosélective de la triple liaison avec LiAlH4 permettent d’obtenir le diène 19. Une époxydation asymmétrique de Sharpless permet de former l’époxyde 20 de façon énantiosélective. L’alcool libre de 20 est alors converti en groupement benzènesulfonate avant une dihydroxylation asymétrique de Sharpless, qui permet de former le substrat de cyclisation

16. L’étape de cyclisation à lieu en présence de K2CO3 dans le MeOH, comme lors de la synthèse précédente. De même que précédemment, la configuration absolue de l’alcool libre de 15 peut être inversée par une réaction de Mitsunobu.

126 Schéma 84 : Synthèse de l’intermédiaire cyclique permettant l’accès aux structures énediols

Pour introduire la chaîne latérale w par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE), il convient de transformer l’époxyde en a-hydroxyaldéhyde. L’époxyde 15 est donc ouvert en présence d’iodure de triméthylsilyle et de n-BuLi (Schéma 85). L’oléfine formée 21 est alors clivée par coupure oxydante après protection des alcools libres, de façon à former l’aldéhyde 22, qui subira une réaction de HWE pour former l’intermédiaire 23 porteur des 2 chaînes latérales. De façon surprenante, la dihydroxylation permettant la coupure oxydante est réalisée de façon diastéréosélective en présence d’AD-mix a, alors que l’information stéréochimique est perdue lors de la coupure au NaIO4 qui suit.

127 Schéma 85 : Introduction de la chaîne w

Lors de cette synthèse, Taber et al. ont décidé de réaliser la réduction de l’énone 23 de manière diastéréosélective (Schéma 86). Ainsi, l’épimère 24a a pu être obtenu par réduction de l’énone par le (+)-DIP-Cl, tandis que l’épimère 24b est obtenu en présence du (-)-DIP-Cl. Pour des raisons de simplicité, la suite de la synthèse est décrite ici à partir de l’épimère 24a. Toutefois, la synthèse de l’autre épimère a également été complétée.

Schéma 86 : Réduction diastéréosélective de l’énone 23

Pour achever la synthèse, l’alcool allylique 24a est protégé en TBS avant une réduction stéréosélective de l’alcyne en alcène Z par le Ni-P2. L’éther benzylique de 25a est ensuite déprotégé et l’alcool oxydé pour former l’acide 26a. La déprotection des éthers silylés par du TBAF permet d’obtenir l’ent-SC-D13-8-IsoF 14a en 21 étapes et 1,7% de rendement global.

128 Schéma 87 : Réduction de l’alcyne et fin de la synthèse de l’ent-SC-D¹³-8-IsoF

Enfin, une synthèse des structures alkényles a été présentée par Taber en 2009 (Schéma 88),⁸⁹ similaire à celle de 2004.²³³ L’étape clé de cyclisation reste la même, mais le substrat de cyclisation 28 et l’intermédiaire cyclique 29 sont différents, et permettent l’introduction de la seconde chaîne latérale par réaction de HWE, comme dans la seconde stratégie.²³⁴ Ceci permettrait éventuellement de réaliser une réduction diastéréosélective de l’intermédiaire 30 afin de contrôler le 5ème centre stéréogène. Cependant lors de cette synthèse, la réduction est réalisée sans contrôle de stéréochimie, selon la méthode de Luche.

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