Partie II : Méthodes de synthèse de tetrahydrofuranes et synthèses totales
Chapitre 1 : Méthodes de synthèse de tetrahydrofuranes
I. Cyclisation par substitution nucléophile
1) Ouvertures d’époxydes
La méthode la plus classique pour la formation de THF est l’ouverture intramoléculaire d’un époxyde par un alcool à l’aide d’un acide de Brønsted ou Lewis. Cette stratégie à l’avantage d’être stéréospécifique, puisque la configuration absolue du produit d’arrivée dépendra exclusivement de celle du produit de départ, le mécanisme de type Sn2 faisant intervenir une inversion de Walden. Cela est d’autant plus intéressant que les méthodes d’époxydations stéréosélectives abondent. On peut citer notamment l’époxydation de Sharpless,78 de Katsuki-Jacobsen79 ou encore de Shi.80
Par ailleurs, ce type de stratégie implique une grande variété de régiosélectivités possibles, puisque l’époxyde pourra être attaqué par deux carbones différents, selon une attaque 5-exo-tet ou 6-endo-tet pour un alcool en g de l’époxyde, et selon une attaque
5-endo-tet ou 4-exo-5-endo-tet pour un alcool en b de l’époxyde (Schéma 23).
77 Wolfe, J. P.; Hay, M. B. Tetrahedron 2007, 63, 261-290.
78 Pour une revue détaillée des époxydations asymétriques de Sharpless, voir : Pfenninger, A. Synthesis 1986, 89-116.
79
Pour une revue détaillée des oxydations par les métallosalens, voir Katsuki, T. Synlett 2003, 281-297. 80
Pour une revue détaillée sur les époxydations asymétriques de Shi, voir : Frohn, M.; Shi, Y. Synthesis 2000, 1979-2000.
75 Schéma 23 : Différents modes de cyclisation possibles menant aux structures THF et cyclisations
en compétition
Il est à noter que d’après les règles empiriques de cyclisation de Baldwin, la cyclisation 5-exo-tet est favorisée par rapport à la 6-endo-tet, mais la 5-endo-tet est défavorisée par rapport à la 4-exo-tet.81
(a) Applications en synthèse totale
Cette méthode, connue depuis longtemps (la première synthèse de THF par ouverture d’époxyde datant des travaux de Fukuyama et Kishi en 1978),82 reste parmis les plus employées en synthèse totale. En témoignent la synthèse totale du synparvolide C par le groupe de Sabitha,83 des Laurefurenynes A et B par les groupes de Paton et Burton,84 de la pectenotoxine par le groupe de Pihko,85 de la lytophilippine A par le groupe de Hirsemann,86 ou encore l’heronapyrrole C par le groupe de Brimble.87 Un exemple intéressant est celui des synthèses totales des amphidinolides X et Y par les groupes de Dai et Wu, ou l’étape clé de
81
Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734-736.
82 Fukuyama, T.; Vranesic, B.; Negri, D. P.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 2741-2744. 83 Sabitha, G.; Sandeep, A.; Rao, A. S.; Yadav, J. S. Eur. J. Org. Chem. 2013, 6702-6709.
84 Shepherd, D. J.; Broadwith, P. A.; Dyson, B. S.; Paton, R. S.; Burton, J. W. Chem. Eur. J. 2013, 19, 12644-12648.
85
Aho, J. E.; Salomäki, E.; Rissanen, K.; Pihko, P. M. Org. Lett. 2008, 10, 4179-4182. 86
Gille, A.; Hiersemann, M. Org. Lett. 2010, 12, 5258-5261. 87
76 cyclisation se fait en mode 5-endo-tet, défavorable d’après les règles de Baldwin, mais rendu possible, dans ce cas, par l’activation du groupement vinyle adjacent à l’époxyde (Schéma 24).88
Schéma 24 : Etape clé de cyclisation 5-exo-tet lors de la synthèse des amphidinolides X et Y par Dai et Wu
Une variante à ce type de cyclisation consiste à reformer un époxyde par substitution en milieu basique d’un bon groupement partant, comme un sulfonate, ce qui donne accès à des possibilités de fonctionnalisations ultérieures intéressantes (Schéma 25). Ce type de stratégie a été notamment utilisé dans les synthèses d’isofuranes de Taber.89
Schéma 25 : Cyclisation en milieu basique et post-fonctionnalisation lors de la synthèse totale de
D13-9-IsoF
88
Chen, Y.; Jin, J.; Wu, J.; Dai, W.-M. Synlett 2006, 1177-1180. 89
77
(b) Récentes avancées méthodologiques
Ce type de stratégie ayant été largement étudiée, les innovations récentes sont relativement peu nombreuses. Toutefois, plusieurs études sur les ouvertures d’époxydes en cascade ont été décrites.
Depuis la proposition de mécanisme de Cane-Celmer-Westley pour la biosynthèse des polyéthers ionophores,90 les ouvertures d’époxydes en cascade ont été étudiées par les chimistes de synthèse comme une stratégie élégante et efficace pour former les poly-THF. Parmi les plus récentes, le groupe de Marshall a réalisé la formation de bis-THF grâce à une cascade initiée à partir d’un bromure en a du premier époxyde (Schéma 26).91
Schéma 26 : Cyclisation en cascade d’époxydes activée par du Zn
Cette stratégie permet notamment un contrôle des centres stéréogènes des THF, fixés en amont par plusieurs réactions d’époxydations asymétriques de Sharpless et de Shi.92 Cette méthode a été notamment appliquée à la synthèse d’un fragment de l’ionomycine.73
Le groupe de Morimoto a également travaillé sur les ouvertures d’époxydes en cascade, notamment en milieu acide lors des synthèses totales de l’enshuol93 et de l’omaezakianol,94 mais également en milieu basique pour la synthèse totale de l’intricatetraol.95
90 Cane, D. E.; Celmer, W. D.; Westley, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3594-3600. 91 Marshall, J. A.; Mikowski, A. M. Org. Lett. 2006, 8, 4375-7378.
92
Marshall, J. A.; Hann, R. K. J. Org. Chem. 2008, 73, 6753-6757. 93
Morimoto, Y.; Yata, H.; Nishikawa, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6481-6484. 94
Morimoto, Y.; Okita, T.; Kambara, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2538-2541. 95
78 Une autre innovation récente a été proposée par Florence et Cadou.96 Il s’agit d’une désymmétrisation de bis-oxirane mettant en jeu l’ouverture d’un premier époxyde par un organolithien, puis une cyclisation 5-exo-tet en cascade sur le second époxyde (Schéma 27).
Schéma 27 : Désymmétrisation de bis-époxyde par addition d’un organolithien et cyclisation en cascade
Cette méthode permet en outre la formation de bis-THF à partir de tris-époxydes. Une stratégie similaire a été également développée par Videnberg et al., avec cette fois une amine comme nucléophile activateur de la cascade, et catalysée par un complexe CoII-salen.97
Une dernière avancée concernant les cascades d’époxydes a été récemment proposée par Rodríguez-López et al. (Schéma 28). Cette cascade est activée par une réaction de Nicholas mettant en jeu un époxyde comme nucléophile.98 Ceci permet la formation d’un époxonium intermédiaire directement attaqué par un second époxyde et la formation d’une unité tris-THF lors de la synthèse totale du teurilène.99
96 Florence, G. J.; Cadou, R. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6784-6786. 97
Veidenberg, I.; Toom, L.; Villo, P.; Vares, L. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3569-3571. 98
Crisostómo, F. R. P.; Martín, T.; Martín, V. S. Org. Lett. 2004, 6, 565-568. 99
Rodríguez-López, J.; Crisostómo, F. P.; Ortega, N.; López-Rodríguez, M.; Martín, V. S.; Martín, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3659-3662.
79 Schéma 28 : Ouvertures d’époxydes en cascade amorcées par une réaction de Nicholas
intramoléculaire
Outre ces ouvertures d’époxydes en cascade pour former des poly-THF, les récentes avancées dans le domaine de l’ouverture d’époxyde sont assez rares. On peut néanmoins citer le travail de Blanc et Toste qui permet de former un THF de façon énantioenrichie à partir d’alcools homo-allyliques, en réalisant une résolution de racémique, époxydation et cyclisation en one-pot (Schéma 29).100
Schéma 29 : Résolution/cyclisation d’alcools homo-allyliques
100
80
2) Haloéthérifications et substitutions d’halogénures
(a) Substitutions d’halogénures
La substitution d’halogénures a été largement développée en synthèse pour la formation de THF. Récemment, le groupe de Britton a étudié la formation de THF à partir de chloropolyols. Ainsi, une première séquence d’aldolisation énantiospécifique sur un a-chloro aldéhyde suivie d’une réduction dirigée puis d’une cyclisation a été publiée en 2009, qui permettait un accès à plusieurs diastéréoisomères de THF contenant un hydroxyle (Schéma 30).101 Par la suite, le même groupe proposa une méthode de cyclisation de chloropolyols dans l’eau, permettant l’accès à plusieurs structures THF de façon assez douce.102 Plus récemment, cette méthode a été appliquée à la synthèse totale des laurefurenynes A et B.103
101
Kang, B.; Mowat, J.; Pinter, T.; Britton, R. Org. Lett. 2009, 11, 1717-1720. 102
Kang, B.; Chang, S.; Decker, S.; Britton, R. Org. Lett. 2010, 12, 1716-1719. 103
81 Schéma 30 : Synthèse de THF selon la séquence de Britton
La méthode de Britton a l’avantage de permettre l’accès à l’ensemble des stéréoisomères du produit THF, aussi bien 2,5-cis que 2,5-trans. Les 4 stéréoisomères non représentés dans le schéma ci-dessus sont obtenus à partir de l’a-chloroaldéhyde énantiomère.
(b) Réactions d’haloétherifications
(i) Réactions diastéréospécifiques
Une méthode faisant intervenir des halogènes est l’haloétherification. Celle-ci consiste à former à partir d’un alcool homo- ou dihomo-allylique, un halonium très instable qui sera directement attaqué par l’alcool. Bien que ce type de méthode soit bien connu, les méthodes énantiosélectives pour ce type de réaction sont, elles, récentes. En effet, la formation
82 énantiosélective d’halonium pose problème, à cause de la capacité de l’halonium à se transférer sur une autre double liaison à une vitesse compétitive avec la cyclisation, avec une perte de l’information stéréogénique.104 Cependant, ce rapide échange permet de réaliser des haloétherifications diastéréospécifiques. Ainsi, Ramos et al. ont présenté récemment une méthode de iodoétherification menant sélectivement aux THF de configuration relative trans (Schéma 31).105
Schéma 31 : Iodoétherification diastéréospécifique pour former des THF trans
Un autre exemple notable de iodoétherification diastéréospécifique, menant cette fois aux THF de configuration relative cis, a été récemment décrit par Fujioka et al. (Schéma 32).106 Il est intéressant de noter qu’ici la réaction a lieu par transfert de TMS à l’aide d’un éther d’énol silylé, afin de générer l’encombrement stérique permettant d’induire la sélectivité.
104
Neverov, A. A.; Brown, R. S. J. Org. Chem. 1996, 61, 962-968. 105
Ramos, J. C.; Brovetto, M.; Seoane, G. A. Org. Lett. 2013, 15, 1982-1985. 106
83 Schéma 32 : Iodoétherification diastéréospécifique pour former des THF cis
(ii) Réactions énantiosélectives
Comme il a été expliqué précédemment, les réactions d’haloétherification énantiosélectives sont assez rares, notamment à cause du transfert d’halonium d’une double liaison à une autre qui entraîne une perte de la sélectivité. Les premiers résultats probants pour ce type de réaction ont été présentés par le groupe de Kang, qui a réalisé des iodocyclisations en milieu dilué catalysées par de grandes quantités (20-30% molaire) d’acides de Lewis chiraux.107,108 Le dernier résultat de cette équipe implique l’utilisation d’un complexe CrIII
107
84 salen permettant l’iodoétherification avec d’excellents rendements et une bonne sélectivité (Schéma 33).109
Schéma 33 : Iodoéthérification énantiosélective catalysée par un complexe de CrIII
Plus récemment, le groupe de Shi a rapporté une méthode de bromoétherification énantiosélective, employant cette fois un acide phosphorique chiral en présence de NBS (Schéma 34).110
Schéma 34 : Bromoéthérification énantiosélective catalysée par un acide phosphorique chiral
Peu après, une méthode similaire a été proposée par Denmark et Burk, avec pour la première fois une rationalisation de la stéréosélectivité (Schéma 35).111 Il s’agit dans ce cas d’associer un contre-ion chiral au bromonium, afin de conserver l’énantiosélectivité lors de l’étape parasite de transfert de bromonium. Plus récemment, une méthode de
108
Kang, S. H.; Park, C. M.; Lee, S. B.; Kim, M. Synlett 2004, 1279-1281. 109
Kwon, H. Y.; Park, C. M.; Lee, S. B.; Youn, J.-H.; Kang, S. H. Chem. Eur. J. 2008, 14, 1023-1028. 110
Huang, D.; Wang, H.; Xue, F.; Guan, H.; Li, L.; Peng, X.; Shi, Y. Org. Lett. 2011, 13, 6350-6353. 111
85 chloroéthérification énantiosélective a également été dévelopée par Zeng et al., catalysée par un sel dérivant des alcaloïdes de Cinchona.112
Schéma 35 : Rationalisation de la stéréosélectivité lors de la bromoétherification catalysée par un acide phosphorique
Enfin, une dernière avancée a été récemment proposée par Tay et al. permettant la désymétrisation de diols dioléfiniques par double bromoéthérification (Schéma 36).113 Cette méthode fonctionne en deux temps : dans un premier temps on réalise la désymétrisation du diol par mono-bromoétherification énantiosélective en présence de N-bromophtalimide (NBP), la chiralité étant induite par un dérivé de quinidine. Puis, dans un second temps, une
112
Zeng, X.; Miao, C.; Wang, S.; Xia, C.; Sun, W. Chem. Commun. 2013, 49, 2418-2420. 113
86 seconde bromocyclisation peut avoir lieu, stéréocontrôlée par les centres formés lors de la première étape.
Schéma 36 : Désymétrisation de diol dioléfinique par double bromoéthérification
En outre, cette méthode en deux temps permet de modifier le nucléophile de la seconde bromocyclisation, par oxydation par exemple, pour faire une bromolactonisation en seconde étape.
(iii) Applications en synthèse totale
Ces avancées concernant les haloéthérifications énantiosélectives sont toutefois trop récentes pour être très utilisées en synthèse totale. Ce sont donc principalement les haloéthérifications classiques, de même que les sélénoéthérifications114 ou les mercurioétherifications,115 qui sont le plus utilisées pour la formation de THF en synthèse totale. On peut notamment citer la synthèse des obtusallènes II et IV par le groupe de
114
Willwacher, J.; Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4217-4221. 115
87 Braddock,116 de l’acide gambiérique A par le groupe de Sasaki,117 de l’omaezallène par le groupe de Okino,118 ou encore du mandelalide A par Willwacher et Fürstner.97 Un exemple récent en synthèse totale est particulièrement intéressant : au cours d’un projet visant à la synthèse totale de la lauréatine par bromoéthérification pour former le cycle à 8 chaînons de cette molécule, Keshipeddy et al. ont observé une cyclisation inattendue à partir de l’oxétane en milieu de chaîne, pour former préférentiellement un cycle à 5 chaînons (Schéma 37).119
Schéma 37 : Cyclisation inattendue lors de la synthèse totale de la lauréatine
Ce résultat démontre que les oxétanes peuvent également servir de nucléophiles pour permettre des cascades similaires à celles des époxydes.
116
Braddock, D. C.; Bhuva, R.; Millan, D. S.; Pérez-Fuertes, Y.; Roberts, C. A.; Sheppard, R. N.; Solanki, S.; Stokes, E. S. E.; White, A. J. P. Org. Lett. 2007, 9, 445-448.
117 Fuwa, H.; Ishigai, K.; Hashizume, K.; Sasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 11984-11987.
118 Umezawa, T.; Oguri, Y.; Matsuura, H.; Yamazaki, S.; Suzuki, M.; Yoshimura, E.; Furuta, T.; Nogata, Y.; Serisawa, Y.; Matsuyama-Serisawa, K.; Abe, T.; Matsuda, F.; Suzuki, M.; Okino, T. Angew. Chem. Int. Ed.
2014, 53, 3909-3912.
119
Keshipeddy, S.; Martínez, I.; Castillo, B. F.; Morton, M. D.; Howell, A. R. J. Org. Chem. 2012, 77, 7883-7890.
88
3) Substitutions allyliques - réactions de Tsuji-Trost
Depuis leur découverte en 1977 par Trost,120 les réactions d’alkylations allyliques se sont rapidement imposées comme une des méthodes les plus puissantes en synthèse organique.121 Ce type de réaction sied également à la synthèse de THF, en utilisant un hydroxyle comme nucléophile. Ainsi, le groupe de Spilling a récemment développé une méthode pallado-catalysée permettant l’accès à des structures THF à partir de carbonates phosphono-allyliques (Schéma 38).122
Schéma 38 : Formation de THF pallado-catalysée à partir de carbonates phoshono-allyliques
Cette méthode permet également de former des cycles de taille plus importante, jusqu’à 8 chaînons. De plus, le groupe de Spilling a pu appliquer cette méthode à la synthèse d’un fragment de l’amphidinolide C et de l’amphidinolide F,123 ainsi qu’à la synthèse totale de métabolites oxydés de lipides issus de l’algue Notheia anomala.124
La réaction de Tsuji-Trost a également été adaptée par Olszewska et al. pour former des THF par désymétrisation de diols-1,3 (Schéma 39).125 Bien que cette réaction donne de bons rendements (80 à 99%), les rapports diastéréoisomériques et énantiomériques restent moyens avec tous les ligands utilisés (Josiphos, ligands de Trost, phosphoramidites et phosphines chirales).
120
Trost, B. M. Tetrahedron 1977, 33, 2615-2649.
121 Pour une revue détaillée sur les alkylations allyliques asymétriques, voir : Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96, 395-422.
122 He, A.; Sutivisedsak, N.; Spilling, C. D. Org. Lett. 2009, 11, 3124-3127. 123
Roy, S.; Spilling, C. D. Org. Lett. 2010, 12, 5326-5329. 124
Roy, S.; Spilling, C. D. Org. Lett. 2012, 14, 2230-2233. 125
Olszewska, B.; Szulc, I.; Kryczka, B.; Kubiak, A.; Porwański, S.; Zawisza, A. Tetrahedron-Asymmetry 2013, 24, 212-216.
89 Schéma 39 : Désymétrisation de diols 1,3 et cyclisation par réaction de Tsuji-Trost
Plus récemment, les groupes de Gandon et Roulland ont démontré que le principe de la catalyse dirigée par contre-anion pouvait être appliqué à la synthèse de THF par réaction de Tsuji-Trost (Schéma 40). En effet, une étude DFT leur a permis de montrer que lors de la formation de THF à partir d’un diol, la fonction hydroxyle qui ne réagissait pas permettait de contrôler la stéréosélectivité de la réaction par complexation avec le palladium à travers le contre-anion acétate.126
Schéma 40 : Synthèse de THF par réaction de Tsuji-Trost dirigée par contre-anion
Cette étude a été tirée d’une observation de stéréosélectivité inattendue lors de la synthèse totale de l’oocydine A par Roulland.127
Outre ces études en particulier, la synthèse de THF par réaction de Tsuji-Trost a été appliquée à quelques reprises en synthèse totale, notamment dans la synthèse de l’amphidinolide N par le groupe de Trost,128 ou encore dans la synthèse de neurofuranes par le groupe de Zanoni.129
126
Arthuis, M.; Beaud, R.; Gandon, V.; Roulland, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10510-10514. 127
Roulland, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3762-3765. 128
Trost, B. M.; Rey, J. Org. Lett. 2012, 14, 5632-5635. 129
90
4) Autres réactions de substitution
La formation de THF peut se faire également par substitution d’un bon nucléofuge, tel un sulfonate facilement formé à partir d’un alcool. Ce type d’approche a notamment été employé dans la synthèse totale de l’amphidinolide T3 par le groupe de Zhao,130 ainsi que dans la récente synthèse du mandelalide A par le groupe de Ghosh.131
Une autre méthode récente proposée par le groupe de Borhan consiste à former un bon groupement partant à partir d’un diol, sous la forme d’un orthoester activé par un acide de Lewis, qui permet une attaque intramoléculaire d’un troisième hydroxyle pour former un hydroxy-THF porteur d’un acétate (Schéma 41).132 Cette méthode est à rapprocher de celle dévloppée par Williams et al. en 1984, qui permettait également de former des THF via des intermédiaires similaires.133
Schéma 41 : Cyclisation de triol via un intermédiaire orthoester
Cette méthode a l’avantage de permettre une cyclisation 5-endo-tet, censée être défavorisée au vu des règles de Baldwin, sans observer de cyclisation 4-exo-tet compétitive. Dans ce cas l’acétate est formé à l’intérieur du THF. Cette méthode a déjà été employée en
130
Deng, L. S.; Huang, X. P.; Zhao, G. J. Org. Chem. 2006, 71, 4625-4635. 131
Reddy, K. M.; Yamini, V.; Singarapu, K. K.; Ghosh, S. Org. Lett. 2014, 16, 2658-2660. 132
Zheng, T.; Narayan, R. S.; Schomaker, J. M.; Borhan, B. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6946-6947. 133
91 synthèse totale, notamment dans celle de la mucoxine par le groupe de Borhan,134 et de la monocérine par le groupe de She.135