Réactions multi-composants

1) Réactions impliquant un intermédiaire oxonium

Les cyclisations de type Prins, impliquant un intermédiaire oxonium, sont connues depuis 1919,¹⁵⁷ et ont été largement utilisées pour la synthèse de THP, alors que les synthèses de THF sont un peu plus rares.¹⁵⁸ On compte tout de même plusieurs méthodes récentes pour la synthèse de THF faisant intervenir un intermédiaire oxonium similaire à celui des réactions de Prins. Ainsi, en 2008, Kim et al. ont présenté une méthode de cyclisation d’allènol et d’aldéhyde en présence d’un acide de Lewis et d’hexaméthyldistannane catalysée par un complexe de palladium (Schéma 50).¹⁵⁹ Le produit formé comporte une fonction organostannane, valorisable par une fonctionnalisation ultérieure. Par ailleurs, il est intéressant de noter que la réaction permet de former un THF 2,3,5-trisubstitué, avec tous les substituants en cis et une complète rétention de stéréochimie par rapport à la première fonction alcool.

Schéma 50 : Cyclisation de type Prins avec un allènol et un aldéhyde

157

Prins, H. J. Chem. Weekbl. 1919, 16, 1072. 158

Pour une revue détaillée des récentes applications des réactions de type Prins en synthèse de produits naturels, voir : Han, X.; Peh, G.; Floreancig, P. E. Eur. J. Org. Chem. 2013, 1193-1208.

159

100 La même année, Chavre et al. ont proposé une méthode pour former de façon similaire des THF cis-substitués en 2, 3 et 5 à partir cette fois d’alcools homo-propargyliques et d’aldéhydes en présence de TMSOTf (Schéma 51).¹⁶⁰ Le triflate de vinyle obtenu peut alors soit être hydrolysé pour former une cétone, soit servir pour une post-fonctionnalisation.

Schéma 51 : Cyclisation de type Prins entre un alcool homo-propargylique et un aldéhyde

Une réaction semblable a été développée en 2010 par Spivey et al. avec un alcool homo-allylique à la place de l’alcool homo-propargylique et en introduisant un brome à la place d’un triflate.¹⁶¹ De façon analogue, Reddy et al. proposent une réaction de Prins avec un vinyl-thiophénol comme nucléophile (Schéma 52).¹⁶² Cette réaction nécessite toutefois un équivalent sacrificiel de vinyl-thiophénol, pour réaliser le transfert de thiophénolate.

Schéma 52 : Synthèse de THF par réaction de type Prins avec un vinyl-thiophenol pour nucléophile

160

Chavre, S. N.; Choo, H.; Lee, J. K.; Pae, A. N.; Kim, Y.; Cho, Y. S. J. Org. Chem. 2008, 73, 7467-7471. 161

Spivey, A. C.; Laraia, L.; Bayly, A. R.; Rzepa, H. S.; White, A. J. P. Org. Lett. 2010, 12, 900-903. 162

101 Au cours de leurs travaux sur l’allylation d’aldéhydes par les allylsilanes, les groupes de Malkov et Kočovský ont développé une méthode de formation de THF par une séquence Oxonia-Cope/Sakurai, afin de valoriser un synthon silyl-alcool énantioenrichi (Schéma 53).¹⁶³

Schéma 53 : Formation de THF par réaction de Prins avec un organosilane pour nucléophile

Le groupe de Romo a développé une stratégie permettant la formation de THF par assemblage de trois synthons, d’abord en deux étapes,¹⁶⁴ puis en one-pot (Schéma 54).^165,166 Cette stratégie s’appuie sur la formation d’une b-lactone par réaction de Mukaiyama-aldol en tandem avec une lactonisation, puis une cyclisation réductrice par l’ouverture énergétiquement favorable de la b-lactone, en formant un intermédiaire oxonium qui est piégé

in situ par un nucléophile.

163 Malkov, A. V.; Kysilka, O.; Edgar, M.; Kadlčíková, A.; Kotora, M.; Kočovský, P. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7162-7166.

164

Mitchell, T. A.; Romo, D. J. Org. Chem. 2007, 72, 9053-9059. 165

Mitchell, T. A.; Zhao, C.; Romo, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 9544-9551. 166

102 Schéma 54 : Formation de THF par cyclisation réductrice

Enfin, une réaction à 3 composants a été récemment décrite par DeAngelis et al. basée sur la formation d’un oxonium par attaque d’un équivalent carbène sur un aldéhyde, puis une cycloaddition (3+2) avec une double ou triple liaison appauvrie en électrons.¹⁶⁷ Une amélioration a été apportée par Hashimoto et al. en ajoutant une copule chirale au groupement électroattracteur (Schéma 55).¹⁶⁸ Ici, la formation du carbène de rhodium est possible sans risquer de réaliser une b-H élimination grâce à l’utilisation du Rh2Piv4 à -78°C.

Schéma 55 : Réaction à trois composants menant de façon stéréosélective aux THF

167

DeAngelis, A.; Taylor, M. T.; Fox, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1101-1105. 168

103

2) Cycloadditions

(a) Cycloadditions (3+2) impliquant l’ouverture d’un

cyclopropane

(i) Synthèse de THF cis

La formation de THF polysubstitués peut être réalisée de façon diastéréosélective par cycloaddition entre un aldéhyde et un dipôle-1,3. Récemment, un très grand nombre de méthodes ont été développées permettant l’utilisation de cyclopropanes en tant qu’équivalents de dipôles-1,3. Pour cela, le cyclopropane doit être substitué par un groupement électroattracteur et/ou un groupement électrodonneur (Schéma 56). Dans la plupart des cas, le groupement électroattracteur provient d’un malonate, tandis que le groupement électrodonneur peut être un vinyle ou un aromatique,¹⁶⁹ une amine¹⁷⁰ ou encore un complexe diène-fer.¹⁷¹ Ce type de réaction a lieu grâce à l’activation d’un acide de Lewis. Les THF formés ont en général une stéréochimie relative cis entre le groupement donneur et le substituant de l’aldéhyde.

169

Smith, A. G.; Slade, M. C.; Johnson, J. S. Org. Lett. 2011, 13, 1996-1999. 170

Benfatti, F.; de Nanteuil, F.; Waser, J. Org. Lett. 2012, 14, 386-389. 171

104 Schéma 56 : Formation de THF polysubstitué par cycloaddition (3+2) entre un cyclopropane et

un aldéhyde

Les vinyl-cyclopropanes porteurs de groupements électroattracteurs sont de bons précurseurs de cations p-allyle. Cette réactivité est connue depuis les travaux de Tsuji sur les cycloadditions (3+2) en 1985,¹⁷² et a été récemment exploitée par le groupe de Johnson pour la synthèse de THF (Schéma 57).¹⁷³ Cette méthode permet de former des THF 2,5-disubstitués avec d’excellents rendements et une très bonne diastéréosélectivité cis à partir de cyclopropanes racémiques. Il est intéressant de noter qu’en partant d’un cyclopropane énantioenrichi, on observe une perte de l’information stéréochimique avec l’obtention d’un mélange quasiment racémique de THF cis. Cette stratégie a également été utilisée pour la synthèse de spiro-THF liés à des oxindoles.¹⁷⁴

Schéma 57 : Synthèse de THF par cycloaddition (3+2) pallado-catalysée

172

Shimizu, I.; Ohashi, Y.; Tsuji, J. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3825-3828. 173

Parsons, A. T.; Campbell, M. J.; Johnson, J. S. Org. Lett. 2008, 10, 2541-2544. 174

105 Enfin, une méthode de synthèse énantiosélective de THF par déracémisation de cyclopropane a été proposée par le groupe de Johnson (Schéma 58).¹⁷⁵ Cette élégante procédure met en jeu une transformation asymétrique cinétique dynamique où un seul énantiomère du cyclopropane subite la cycloaddition, tandis que l’autre est racémisé. La réaction est catalysée par un acide de Lewis chiral et permet de former les THF cis avec de bons rendements et de très bons ratios énantiomériques. Il est toutefois à noter que la réaction doit avoir lieu dans le tetrachlorométhane, un changement de solvant entraînant une perte importante de rendement.

Schéma 58 : Synthèse énantiosélective de THF 2,5-cis par déracémisation de cyclopropane

(ii) Formation de THF trans

Les cycloadditions (3+2) entre un aldéhyde et un cyclopropane conduisent généralement aux THF 2,5-cis disubstitués. Cependant, une étude récente concernant des

175

106 cyclopropanes 1,1,2,3-tetrasubstitués avec une relation cis entre les substituants 2 et 3 menée par le groupe de Yang montre que l’on peut obtenir une stéréochimie relative 2,3-cis et

2,5-trans du THF en utilisant des aldéhydes aromatiques riches en électrons (Schéma 59).¹⁷⁶ Il est intéressant de noter qu’en partant du même cyclopropane avec une relation trans entre les substituants 2 et 3, on obtient le THF avec une stéréochimie relative 2,3-trans et 2,5-cis.¹⁷⁷

Schéma 59 : Synthèse de THF à partir de cyclopropanes 1,1,2,3-tetrasubstitués

Il également possible de s’affranchir des groupements électroattracteurs en utilisant un groupement donneur silyl-méthyle (Schéma 60).¹⁷⁸ Il est intéressant de noter que dans ce cas, les substituants du THF ont une relation trans. Les structures THF ainsi obtenues peuvent servir de synthons valorisables, qu’il sera possible de fonctionnaliser.¹⁷⁹

176

Yang, G.; Shen, Y.; Li, K.; Sun, Y.; Hua, Y. J. Org. Chem. 2011, 76, 229-233. 177

Yang, G.; Sun, Y.; Shen, Y.; Chai, Z.; Zhou, S.; Chu, J.; Chai, J. J. Org. Chem. 2013, 78, 5393-5400. 178

Dunn, J.; Motevalli, M.; Dobbs, A. P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6974-6977. 179

107 Schéma 60 : Cycloaddition (3+2) entre un cyclopropane sans groupement attracteur et un

aldéhyde

Une autre forme de cycloaddition (3+2) impliquant l’ouverture d’un cyclopropane consiste en l’utilisation de vinylidènecyclopropane en tant que dipôle-1,3 (Schéma 61). La synthèse de THF en utilisant cette stratégie a été développée par Shi en 2008, en réalisant la cycloaddition du dipôle sur un aldéhyde activé par un ester en a avec d’excellents rendements.¹⁸⁰ Cette méthode permet également de réaliser la synthèse de THP si l’on utilise une cétone au lieu d’un aldéhyde. L’étendue de ce type de réaction a par la suite été élargie à d’autres aldéhydes par le groupe de Huang.¹⁸¹ Les THF polysubstitués ainsi obtenus constituent des synthons intéressants pouvant subir de nombreuses transformations.¹⁸²

Schéma 61 : Synthèse de THF par cycloaddition de vinylidènecyclopropanes et d’aldéhydes

(b) Autres cycloadditions

D’autres réactions de cycloaddition permettent de former des THF. Ainsi, les cycloadditions (3+2) d’alcools propargyliques ou allyliques avec des doubles liaisons

180

Lu, J.-M.; Shi, M. J. Org. Chem. 2008, 73, 2206-2210. 181

Su, C.; Liu, Q.; Ni, Y.; Huang, X. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4381-4383. 182

108 appauvries en électrons ont été largement développées depuis de nombreuses années.¹⁸³ On peut toutefois relever deux méthodes récentes permettant de former des THF en employant cette stratégie. La première, développée par le groupe de Yamazaki, est catalysée par un acide de Lewis (ZnBr2 ou InBr3) qui favorise les additions conjuguées (Schéma 62).^184,185 Le THF formé est alors polysubstitué, porteur notamment d’une double liaison. La seconde méthode, développée peu de temps après, permet la synthèse de THF substitués de la même façon, mais la cycloaddition est catalysée par une base de Lewis.¹⁸⁶

Schéma 62 : Synthèse de THF par cycloaddition (3+2) entre un alcool propargylique et une double liaison appauvrie

Une autre méthode de cycloaddition catalysée par une base de Lewis a été développée par Xu et al. (Schéma 63).¹⁸⁷ La cycloaddition concerne alors un allènoate et un aldéhyde aromatique, et permet la formation de THF porteurs d’une double liaison.

Schéma 63 : Cycloaddition (3+2) entre un allènoate et un aldéhyde aromatique

Plusieurs réactions de cycloaddition (3+2) impliquant un silane allylique et un aldéhyde ont été récemment développées. Le groupe de Roush a développé une méthode de

183 Yamazaki, S. Chem. Eur. J. 2008, 14, 6026-6036.

184 Morikawa, S.; Yamazaki, S.; Furusaki, Y.; Amano, N.; Zenke, K.; Kakiuchi, K. J. Org. Chem. 2006, 71, 3540-3544.

185

Morikawa, S.; Yamazaki, S.; Tsukada, M.; Izuhara, S.; Morimoto, T.; Kakiuchi, K. J. Org. Chem. 2007, 72, 6459-6463.

186

Pedduri, Y.; Williamson, J. S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6009-6012. 187

109 cycloaddition catalysée par un acide de Lewis impliquant une migration du groupement silylé.¹⁸⁸ Cependant, cette méthode nécessite un aldéhyde activé par un ester en a, ce qui a compliqué son application en synthèse totale. A la même période, une méthode impliquant un a-hydroxy-aldéhyde a été développée par Angle et al..¹⁸⁹ Dans ce cas, l’oxygène du THF provient de l’alcool protégé en a de l’ester, avec un transfert de groupement protecteur sur l’oxygène de l’aldéhyde. Enfin, une méthode plus récente a été developpée par Borg et al. pour former des THF porteurs de deux groupements TMS (Schéma 64).¹⁹⁰ Cette réaction est similaire à celle développée par le groupe de Roush, avec une migration de groupement silylé lors de la cyclisation.

Schéma 64 : Synthèse de THF par cycloaddition (3+2) d’allylsilane et d’aldéhyde

Une autre cycloaddition (3+2) formelle, entre un aldéhyde et un allyl-borane cette fois, a été présentée en 2012 par Ramachadran et al. (Schéma 65).¹⁹¹ Cette procédure monotope fonctionne en 3 temps : d’abord une allylboration de l’aldéhyde, puis une hydroboration et enfin une iodation qui entraîne la cyclisation. Cette méthode permet de fabriquer des THF disubstitués en position 2 et 3 avec de bons rendements et de très bons excès énantiomériques.

188

Bates, R. H.; Shotwell, J. B.; Roush; W. R. Org. Lett. 2008, 10, 4343-4346. 189

Angle, S. R.; Choi, I. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6245-6249. 190

Borg, T.; Timmer, B.; Somfai, P. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3916-3918. 191

110 Schéma 65 : Synthèse de THF par une séquence d’allylboration, hydroboration et iodation

En 2012, le groupe de Rodriguez a proposé une stratégie pour la synthèse de THF substitués.¹⁹² Cette stratégie s’appuie sur une cycloaddition (5+2) entre un oxidopyrilium et une oléfine, déjà décrite dans la littérature.¹⁹³ Le produit formé est ensuite ouvert par métathèse, permettant notamment la synthèse de bis-THF (Schéma 66). Un stratégie similaire a été également développée par Benjamin et al., cette fois par cycloaddition (4+2) entre un furane et une oléfine puis métathèse.¹⁹⁴

Schéma 66 : Stratégie de synthèse de THF par cycloaddition (5+2) et métathèse

La synthèse de THF peut également être réalisée par cycloaddition (4+1) entre un carbène et un alcool homo-allylique ou homo-propargylique. Cette stratégie a été employée par Xu et al. pour mettre en place une méthode en deux temps : dans un premier temps la formation d’un éther à partir du carbène de rhodium et de l’alcool, puis dans un second temps

192

Escavabaja, P.; Viala, J.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3200-3204. 193

Fishwick, C. W. G.; Mitchell, G.; Pang, P. F. W. Synlett 2005, 285-286. 194

111 une addition de Michael sur la double liaison.¹⁹⁵ Plus récemment, une méthode plus directe a été développée par Urabe et al. (Schéma 67).¹⁹⁶ La formation de l’éther entre le carbène de rhodium et l’alcool est alors directement suivie par une addition sur la triple liaison catalysée par un acide de Lewis.

Schéma 67 : Formation de THF par cycloaddition (4+1) entre un carbène de rhodium et un alcool homo-propargylique

Enfin, les époxydes peuvent également subir des cycloadditions pour former des THF.^197,198 Ces procédés sont cependant assez rares et les limitations structurales des substrats nécessaires en font des méthodes peu employées.

3) Annélations

Les structures THF peuvent provenir d’annélations à partir d’un dipôle 1,3 et d’un aldéhyde, sans perte d’insaturation. Le dipôle-1,3 peut être une g-chlorosulfone, comme proposé par le groupe de Mąkosza en 2010.¹⁹⁹ Une modification proposée peu de temps après par le même groupe permet de réaliser cette annulation avec une bonne diastéréosélectivité 2,3-trans, en utilisant un g-chlorosulfoxyde (Schéma 68).²⁰⁰

195 Xu, X.; Han, X.; Yang, L.; Hu, W. Chem. Eur. J. 2009, 15, 12604-12607.

196 Urabe, F.; Miyamoto, S.; Takahashi, K.; Ishihara, J.; Hatakeyama, S. Org. Lett. 2014, 16, 1004-1007. 197

Lange, J.; Schaumann, E. Eur. J. Org. Chem. 2009, 4674-4684. 198

Pan, J.; Zhang, W.; Zhang, J.; Lu, S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2781-2785. 199

Brandt, A.; Wojtasiewicz, A.; Śnieżek, M.; Mąkosza, M. Tetrahedron Lett. 2010, 66, 3378-3385. 200

112 Schéma 68 : Annulation impliquant un g-chlorosulfoxyde et un aldéhyde

Une autre approche développée par Trost consiste à utiliser un complexe triméthylèneméthane-palladium avec un aldéhyde (Schéma 69). La récente découverte d’un ligand phosphoramidite chiral a permis au groupe de Trost de réaliser cette réaction de façon énantiosélective, sur des aldéhydes²⁰¹ mais également sur des cétones,²⁰² de manière à créer un centre quaternaire.

Schéma 69 : Formation de THF par un complexe triméthylèneméthane-palladium

201

Trost, B. M.; Bringley, D. A.; Silverman, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7664-7667. 202

113 Enfin, une dernière approche consiste à réaliser une subsitution et une addition de Michael à partir d’un méthylène activé par deux groupements électroattracteurs (Schéma 70).²⁰³ Cette méthode permet d’obtenir des THF 2,5-cis, avec toutefois une faible stéréosélectivité (2:1 à 3:1).

Schéma 70 : Annélation par substitution nucléophile et addition de Michael

Pour résumer, les réactions multicomposantes générant des structures THF ont été abondamment étudiées au cours des dernières années. Cependant les applications en synthèse totale sont assez limitées, principalement à cause des restrictions structurales des divers substrats (notamment la nécessité d’avoir des groupements électroattracteurs).