I. Introduction
3. Synthèse et fonctionnalisation du naphthalene
3. Synthèse et fonctionnalisation du naphthalene
Plusieurs voies de synthèse vers des dérivés du naphthalene sont possibles. Dans cette partie il sera présenté, de manière non exhaustive, plusieurs méthodologies permettant de construire un bicycle aromatique polysubstitué, puis des méthodes de synthèse permettant de fonctionnaliser cette structure, notamment par C–H activation.
a)
Construction du squelette carboné
Les méthodes permettant la construction d’un squelette naphthalene substitué sont majoritairement
basées sur des mécanismes de cycloaddition. Ces méthodes débutent toujours d’un benzène, et
permettent la construction d’un second cycle condensé. Ce sont généralement les méthodes les plus utilisées dans l’industrie, puisqu’elles ne nécessitent pas l’utilisation de métaux de transitions.
Une voie de synthèse par cyclisation électrophile intramoléculaire menant à des dérivés du
naphthalene est décrite par l’équipe de Larock en 2006115 avec de bons rendements. Cette méthode
met en jeu un alcyne qui s’additionne sur un benzène selon un mécanisme de cyclisation 6-endo-dig. La réaction s’effectue par activation de la triple liaisonpar un électrophile, comme un sel d’iode, de
brome, ou de sélénium (Schéma 22).
SCHEMA 22-METHODOLOGIE DE LAROCK VERS DES NAPHTHALENES SUBSTITUES
Cette méthodologie est compatible avec la présence d’atomes d’iode et des groupes méthoxy et
phényle. Elle permet également la synthèse de phénanthrènes et d’anthracènes, et supporte le
remplacement du benzène par un hétérocycle.
L’addition d’un alcyne sur un benzyne pour former un second cycle aromatique condensé est
également décrite par voie intermoléculaire. Cheng développe ainsi une réaction bimoléculaire catalysée par un complexe de nickel. Elle permet la construction de structures linéaires possédant trois cycles condensées (Schéma 23)116.
SCHEMA 23-CYCLOADDITION [2+2+2] DE CHENG
Cette réaction mène aux différents tricycles avec des rendements variant entre 41% et 89%. Elle a également été testée sur le naphthalene et mène dans ce cas au tetracycle correspondant avec un rendement de 37%. Les cas où cette réaction conduit potentiellement à un mélange de composés n’ont pas été étudiés, mais il est probable qu’elle mène à un mélange statistique.
115 X. Zhang, S. Sarkar, R. C. Larock, J. Org. Chem.2006, 71, 236. 116 J.-C. Hsieh, C.-H. Cheng, Chem. Commun.2005, 2459.
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Miura reprend cette réaction en 2009117 en procédant selon le mécanisme suivant. Dans ce cas, ce sont
deux alcynes qui s’additionnent via une étape de couplage catalysée au rhodium pour former des
polycycles tetrasubstitués (Schéma 24).
SCHEMA 24-SYNTHESE DE NAPHTHALENES TETRA SUBSTITUES
Si cette méthode permet d’obtenir rapidement des naphthalenes possédant un grand nombre de
substituants, elle implique que tous ces substituants soient localisés sur le même noyau. De plus elle est limitée aux produits dont le cycle Bpossède un plan de symétrie. En effet, la réaction n’a pas été
étudiée dans le cas où deux alcynes différents sont présents dans le milieu réactionnel. De plus, lorsque
l’alcyne mis en réaction n’est lui-même pas symétrique, deux produits d’addition sont envisageables.
La régiosélectivité de cette réaction n’est pas étudiée dans ces travaux. En outre, elle se déroule avec
un large excès d’acide boronique.
La première dioléfination de triple liaison C≡C pallado-catalysée, décrite par l’équipe de Loh en 2010, permet la construction intramoléculaire d’un motif naphthalene, substitué par un groupe vinyle en
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position 1118. La création du cycle condensé s’effectue par activation métallique de la triple liaison, puis
par addition électrophile sur la liaison double adjacente (Schéma 25).
SCHEMA 25-BIS OLEFINATION DE LOH
Dans le cas de cette méthodologie, la présence de groupes donneurs R2 et R4 est nécessaire à la stabilisation du carbocation intermédiaire, et au bon déroulement de la cyclisation 6-endo-dig. Cette réaction a été testée pour R5 étant un dérivé benzénique, un ester, une sulfone, un groupe cyano ou une cétone. Elle mène aux produits attendus avec des rendement compris entre 30% et 88%.
En modulant l’équilibre cétoénolique, une cétone peut également s’additionner sur un alcyne. Ce type de réaction a été décrit plusieurs fois en étant catalysé de différentes manières : En 2002, Li et son équipe décrivent des conditions réactionnelles utilisant un catalyseur au gallium permettant l’addition, puis la cyclisation, d’un alcyne sur une phényl propanone (Schéma 26)119. Cette réaction est hautement régiosélective et conduit exclusivement au naphthalene arylé en position 1. Cependant, le rendement de cette cyclisation reste moyen : entre 10% et 70%.
118 C. Feng, T. Loh, J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 17710.
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SCHEMA 26-REACTION DE LI
La même réaction est ensuite redécrite par Kabalka en 2003, qui utilise cette fois un complexe de titane pour effectuer cette cycloaddition (Schéma 27)120. On perd ici l’aspect catalytique de la réaction, puisqu’elle requiert l’utilisation d’une quantité stœchiométrique de TiCl4, et la réaction mène à un mélange de produits dans le cas d’utilisation d’alcynes disubstitués. Les rendements de cyclisation sont cependant beaucoup plus élevés (de 65% à 90%) et la réaction se déroule à température ambiante.
SCHEMA 27-CYCLOADDITION DE KABALKA
En partant de l’acétophénone, l’équipe de Balamurugan décrit une méthode acido-catalysée
permettant de construire un naphthalene substitué en position 1 par un groupe méthoxy, et en position 4 par un groupe acétyle selon le mécanisme proposé en Schéma 28121.
SCHEMA 28-REACTION DE BALAMURUGAN
120 G. W. Kabalka, Y. Ju, Z. Wu, J. Org. Chem.2003, 68, 7915. 121 S. Manojveer, R. Balamurugan, Org. Lett.2014, 16, 1712.
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Le mécanisme débute par d’une étape de protection de la cétone par un premier équivalent d’ortho-formiate de triméthyle. L’élimination de méthanol suivie de l’addition d’un second équivalent
du réactif provoque une élimination de méthanol et conduit à l’intermédiaire oxonium clé A. C’est
finalement une métathèse (Chemin 1), ou une réaction d’annulation (Chemin 2), qui conduit au bicycle aromatique.
Dans cette réaction, le rôle de l’o-formiate est multiple : on observe l’insertion d’un de ses atomes de
carbone dans la structure, mais il sert également à installer le groupe méthoxy présent sur la position 1 du produit de la séquence. En utilisant ces conditions réactionnelles, on obtient les différents dérivés
du naphthalene avec de bons rendements (de 57% à 90%) et ce, en une étape d’une heure sans
chauffage.
b)
Fonctionnalisation du naphthalene par C–H activation
Une fois la structure du naphthalene construite, il semble indispensable de maitriser sa fonctionnalisation pour lui donner les propriétés voulues. Plusieurs méthodes sont décrites, certaines reposent sur des méthodes de chimie organique « classiques », d’autres sur de la C–H activation. Dans les deux cas, malgré leurs différences, le naphthalene est souvent relégué au rang de simple exemple dans des travaux traitant de la fonctionnalisation du benzène. Cependant, ces deux structures sont bel et bien dissociables, et des conditions réactionnelles adaptées au benzène, peuvent se révéler inactives ou présenter une régiosélectivité différente sur un naphthalene.
C’est Glorius qui étudie le premier la C–H activation non dirigée sur du naphthalene et plus
généralement sur des PAHs122. Il décrit en 2015 une réaction d’arylation utilisant un iodonium qui sert
ici de réactif d’arylation électrophile, catalysée par du palladium sur charbon dans le DME (Schéma
29). Dans ces conditions, les différents produits d’arylation sont obtenus avec des rendements
avoisinant 50%.
SCHEMA 29-C–H ACTIVATION NON DIRIGEE DE GLORIUS
Dans ce cas, l’arylation se fait presque exclusivement en position 1 avec un ratioα/β supérieur à 94/6 ;
l’activation de la liaison C2–H n’est que très peu observée. Ces conditions réactionnelles ont également
été testées sur d’autres PAHs, comme des triphénylènes, des anthracènes et des pyrènes. Dans tous
les cas, l’activation se fait majoritairement sur la position correspondant à la liaison C1–H du naphthalene.
Si les réactions de C–H activation n’ont pas nécessairement besoin d’éléments directeurs, d’autres réactions de fonctionnalisation présentent une régiosélectivité moins bien définie que l’arylation de
Glorius. Dans ce cas, un élément directeur est nécessaire pour éviter l’obtention d’un mélange de
régioisomères. Ces réactions peuvent être dirigées soit par un ligand placé autour d’un promoteur, soit par groupe directeur, branché sur la structure à fonctionnaliser.
La réaction de C–H arylation de Glorius avait précédemment été décrite par Sanford en 2011 dans des conditions très similaires. Cependant, Sanford utilise un ligand sur son palladium pour améliorer
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l’efficacité de la réaction (Schéma 30)123. Par cette méthodologie, Sanford obtient les dérivés arylés du
naphthalene avec des rendements légèrement supérieurs : de 62% à 72% avec une régiosélectivité accrue : 71/1 en faveur du composé arylé en position 1.
SCHEMA 30-C–H ARYLATION DE SANFORD
Une réaction d’acylation de dérivés du 1-(chloromethyl)naphthalene dirigée par un ligand est
également décrite par l’équipe de Bao en 2018124. Cette réaction pallado-catalysée permet l’acylation
sélective de la position 1 ou de la position 4 en fonction du ligand utilisé. La régiosélectivité de cette réaction est régie par la gêne stérique autour du complexe de palladium : plus l’angle de Tolman
associé au ligand est important, plus la fonctionnalisation de la liaison C4–H sera favorisée au détriment de l’activation de la liaison C2–H (Schéma 31).
Si cette réaction mène aux produits attendus avec de bons rendements (de 35% à 86%) et une bonne
régiosélectivité (100/0 pour l’acylation de la position 4 –91/9 pour l’activation de la position 2), elle
est cependant limitée à l’utilisation de dérivés du 1-(chloromethyl)naphthalene, et mène
exclusivement à des dérivés du naphthalene méthylés en position 1.
123 A. J. Hickman, M. S. Sanford, ACS Catal.2011, 1, 170.
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Lors d’une réaction de C–H activation guidée par un groupe directeur, on parlera d’activation xy où
x désigne la position du groupe directeur et y la position qui est activée sur la structure du naphthalene. Un exemple de fonctionnalisation 24 est représenté en Schéma 32.
SCHEMA 32-FONCTIONNALISATION 24
Les réactions de C–H activation guidées par un groupe directeur présentent généralement une régiosélectivité particulière : lorsque le groupe directeur est placé sur la position 1 du naphthalene,
c’est généralement la liaison C2–H qui est activée, et la liaison C8–H n’est pas touchée. De même, un
groupe directeur situé en position 2 guidera le métal sur la liaison C3–H, au détriment de l’activation
de la liaison C1–H.
Cependant, certaines conditions expérimentales, certains groupe directeurs spécifiques, permettent
d’effectuer des activations différentes. On peut en effet observer des activations 18, 13, 14 depuis la position 1, et également des activations 21 ou 24 depuis la position 2 (Figure 16).
FIGURE 16-C-H ACTIVATION DU NAPHTHALENE EN FONCTION DE LA POSITION DU GROUPE DIRECTEUR
Comme la plupart des réactions d’o-C–H activation du benzène permettent des activations 12 ou
23 sur le naphthalene, ce sont les activations plus communément retrouvées dans la littérature. De très nombreux exemples de cette réactivité sont décrits, utilisant différents groupes directeurs et systèmes catalytiques.
Dans les publications les plus récentes, plusieurs types de fonctionnalisation sont décrits comme notamment des réactions de borylation55, 125, d’alkylation126, d’arylation127, d’amination128,
d’oléfination129 ou de cyanation130.
Parmi les groupes directeurs utilisés, les dérivés de cétones ou d’amides sont les plus communs pour
promouvoir ce genre d’activation. Ils sont généralement couplés à un complexe de palladium, de
rhodium ou de ruthénium en fonction de la nature de la transformation à réaliser.
La Figure 17 résume les fonctionnalisations (à l’intérieur du cadre noir) 12 ou 23 décrites sur le naphthalene en fonction du groupe directeur (à l’extérieur du cadre noir).
125 C. Xue, Y. Luo, H. Teng, Y. Ma, M. Nishiura, Z. Hou, ACS Catal.2018, 8, 5017. 126 S. Grélaud, P. Cooper, L. J. Feron, J. F. Bower, J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 9351. 127 Y. Ran, Y. Yang, H. You, J. You, ACS Catal.2018, 8, 1796.
128 Q.-L. Yang, X.-Y. Wang, J.-Y. Lu, L.-P. Zhang, P. Fang, T.-S. Mei, J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 11487. 129 X. Lu, C. Shen, K. Meng, L. Zhao, T. Li, Y. Sun, J. Zhang, G. Zhong, Chem. Commun.2019, 55, 826. 130 S. Lv, Y. Li, T. Yao, X. Yu, C. Zhang, L. Hai, Y. Wu, Org. Lett.2018, 20, 4994.
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FIGURE 17-GROUPES DIRECTEURS UTILISES POUR LA C–H FONCTIONNALISATION DU NAPHTHALENE
Un des défis actuels consiste à effectuer ces activations avec des métaux plus abondant et moins couteux comme du cobalt, du cuivre ou du fer36. Certaines équipes utilisent également l’électrochimie
pour réaliser de telles activations, comme par exemples l’équipe de Mei, qui décrit une amination 12 catalysée au cuivre (Schéma 33)131.
SCHEMA 33-C–H AMINATION 12 PAR VOIE ELECTROCHIMIQUE
Lorsque le groupe directeur est lié par un hétéroatome au naphthalene, on observe le plus souvent une activation de type 21. Plusieurs fonctions ont récemment pu être greffées sur une plateforme naphthalene en suivant cette réactivité : une méthode d’alkylation catalysée au cobalt par
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Sundararaju132, une sulfenylation seleno-catalysée par Gustafson133 et une amination non catalysée par Zeng134 (Schéma 34).
SCHEMA 34-EXEMPLES D'ACTIVATION 21
Cette dernière, fonctionnant sans métal ni autre catalyseur, indique que le mécanisme de ces réactions
se rapproche de celui d’une addition nucléophile, décrit par Danishefsky (Schéma 35)135. Un
mécanisme différent expliquerait ainsi une régiosélectivité contraire de celle observée lors d’une
réaction plus classique de C–H activation. On observe alors dans la majeure partie des cas une attaque
sur les positions α.
SCHEMA 35-ADDITION NUCLEOPHILE SUR LE NAPHTHALENE
La position 1 peut cependant être activée via la position 2 par un mécanisme de C–H activation lorsque la position 3 du naphthalene est bloquée. Dans un unique exemple de double activation en présence
d’un fragment pyrimidine, Wu décrit une réaction de double cyanation136 : la liaison C3–H est la
première à être activée, mais l’on peut observer une double activation en adaptant les conditions expérimentales (Schéma 36).
132 N. Barsu, B. Emayavaramban, B. Sundararaju, Eur. J. Org. Chem.2017, 2017, 4370. 133 C. J. Nalbandian, Z. E. Brown, E. Alvarez, J. L. Gustafson, Org. Lett.2018, 20, 3211. 134 L. Jia, Q. Tang, M. Luo, X. Zeng, J. Org. Chem.2018, 83, 5082.
135 M. Dai, S. J. Danishefsky, Heterocycles2009, 77, 157.
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SCHEMA 36-CYANATION DE WU
La position péri peut également être activée depuis la position 1. Cette activation 18 est
généralement effectuée à l’aide d’un groupe directeur spécifique : le picolinamide (ou son dérivé
condensé sur un cycle benzénique, le quinolinamide). Ce groupe directeur a été utilisé pour décrire plusieurs types d’activations péri : quatre fonctionnalisations pallado-catalysées (arylation 137, amination138, alkylation139, chalcogenation140), une éthérification au cuivre141, une méthylation catalysée au fer142 (Schéma 37) et une acetoxylation catalysée au cobalt143.
SCHEMA 37-EXEMPLES D'ACTIVATION 18
137 L. Huang, Q. Li, C. Wang, C. Qi, J. Org. Chem.2013, 78, 3030.
138 Z. Li, S. Sun, H. Qiao, F. Yang, Y. Zhu, J. Kang, Y. Wu, Y. Wu, Org. Lett.2016, 18, 4594. 139 L. Huang, X. Sun, Q. Li, C. Qi, J. Org. Chem.2014, 79, 6720.
140 M. Iwasaki, W. Kaneshika, Y. Tsuchiya, K. Nakajima, Y. Nishihara, J. Org. Chem.2014, 79, 11330. 141 S. Roy, S. Pradhan, T. Punniyamurthy, Chem. Commun.2018, 54, 3899.
142 R. Shang, L. Ilies, E. Nakamura, J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 7660. 143 J. Lan, H. Xie, X. Lu, Y. Deng, H. Jiang, W. Zeng, Org. Lett.2017, 19, 4279.
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De façon similaire aux méthodes d’activation 21, la substitution de l’hydrogène en position 1 par un
hétéroatome permettra une activation sur la position 8. Cette réactivité est observée dans plusieurs
cas, comme dans la réaction d’alcenylation/annulation de Li (GD : -NHTs)144, d’arylation de Che (GD :
-PPh2)145 ou de Miura (GD : -SMe)146, mais aussi dans la réaction de borylation d’Hartwig (GD : -SiHMe2)147.
En utilisant le picolinamide comme groupe directeur, Lu parvient également à réaliser une activation para ; de la position 1 à la position 4. C’est à l’aide d’un processus radicalaire qu’il parvient à activer une position α différente, et à installer différents groupes fonctionnels sur la plateforme naphthalene (Schéma 38)148.
SCHEMA 38-FONCTIONNALISATION PARA DU NAPHTHALENE
Certaines conditions expérimentales permettent une activation de type méta (24 ou 13). La majeure partie des réactions menant à de telles activations est dérivée de la réaction de Catellani149, utilisant un norbornene comme « navette » pour le catalyseur. Cette « navette » va permettre au métal utilisé d’activer une liaison C–H plus éloignée.
De ce fait, des conditions expérimentales d’o-C–H activation, couplées à l’utilisation d’un dérivé du
norbornene, permettent théoriquement d’activer une liaison C–H placée en méta du groupe directeur
(Schéma 39).
Cette méthodologie a été utilisée par plusieurs équipes150,151, et en particulier par Jin-Quan Yu pour effectuer des activations pallado-catalysées 24 ou 13. Il décrit plusieurs réactions d’arylation152,153,
mais aussi d’alkylation154,155, d’amination et de chloration156 à partir de différents groupes directeurs
et dérivés du norbornene.
144 X. Li, X. Gong, M. Zhao, G. Song, J. Deng, X. Li, Org. Lett.2011, 13, 5808.
145 X. Luo, J. Yuan, C. D. Yue, Z. Y. Zhang, J. Chen, G. A. Yu, C. M. Che, Org. Lett.2018, 20, 1810. 146 S. Moon, Y. Nishii, M. Miura, Org. Lett.2019, 21, 233.
147 B. Su, J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 10163.
148 J. M. Li, Y. H. Wang, Y. Yu, R. B. Wu, J. Weng, G. Lu, ACS Catal.2017, 7, 2661. 149 M. Catellani, F. Frignani, A. Rangoni, Angew. Chemie Int. Ed. English1997, 36, 119. 150 H.-G. Cheng, S. Chen, R. Chen, Q. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 5832. 151 Z.-S. Liu, Q. Gao, H.-G. Cheng, Q. Zhou, Chem. - Eur. J.2018, 24, 15461. 152 G. C. Li, P. Wang, M. E. Farmer, J. Q. Yu, Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 6874.
153 P. Wang, M. E. Farmer, X. Huo, P. Jain, P. X. Shen, M. Ishoey, J. E. Bradner, S. R. Wisniewski, M. D. Eastgate, J. Q. Yu, J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 9269.
154 X. C. Wang, W. Gong, L. Z. Fang, R. Y. Zhu, S. Li, K. M. Engle, J. Q. Yu, Nature2015, 519, 334. 155 P. X. Shen, X. C. Wang, P. Wang, R. Y. Zhu, J. Q. Yu, J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 11574. 156 P. Wang, M. E. Farmer, J. Q. Yu, Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 5125.
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SCHEMA 39-ACTIVATION 24 VIA UN MECANISME DE TYPE CATELLANI
L’utilisation de groupes directeurs plus imposants permet également de promouvoir une activation
méta. La gêne stérique induite par l’utilisation de tels groupe directeurs déstabilise généralement le
complexe en position ortho, et force l’activation d’une liaison plus éloignée via un processus de désaromatisation/réaromatisation. Cette stratégie est utilisée par Gaunt pour décrire une arylation 13157, des oléfinations, catalysées au palladium par Yu158 et au rhodium par Zhou159 et plus particulièrement l’arylation de Wang décrite précédemment (Schéma 21, page 32).
157 H. A. Duong, R. E. Gilligan, M. L. Cooke, R. J. Phipps, M. J. Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 463. 158 Z. Jin, L. Chu, Y. Q. Chen, J. Q. Yu, Org. Lett.2018, 20, 425.
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