Chapitre 3 : Vers des architectures étendues
V. Synthèse d’isoindolinones étendues
1. Intérêt synthétique
Si la synthèse d’isoindolinones étendues par C–H activation à partir du naphthalene à partir a déjà été
étudiée, elle reste néanmoins limitée par la régiosélectivité habituellement observée dans ce genre de réaction.
En effet, lorsque le groupe directeur est placé en position 1 du naphthalene, c’est la liaison C2–H qui
sera activée, permettant l’accès aux benzo[g]isoindolinones. De la même manière, lorsque le groupe
directeur est en position 2, l’activation se fait presque exclusivement sur la liaison C3–H, menant directement aux benzo[f]isoindolinones243. A cause de cette régiosélectivité bien établie, aucune voie
d’accès au motif benzo[e]isoindolinone par C–H activation n’est décrite (Schéma 96). En effet, si certains groupes directeurs couplés à des conditions réactionnelles spécifiques permettent bien une activation de type 21, 14 ou 18, ils ne permettent pas l’activation de positions supplémentaires.
SCHEMA 96-ACCES AUX DIFFERENTES ISOINDOLINONES ETENDUES
Afin d’accéder à ce motif, notre stratégie prévoit d’installer un substituant en position 3 du
naphthalene en utilisant la méthodologie décrite dans le chapitre précédent. Dans un second temps,
d’activer la position 1 pour construire le cycle E. Comme il a été montré qu’une activation 21 par le
palladium était difficile (voir page 54), le métal a été remplacé par un complexe de rhodium, qui pourrait permettre une cyclisation du groupe directeur sur naphthalene, et donc l’accès au
benzo[e]isoindolin-1-one (Schéma 97).
243 C. Zhu, J. R. Falck, Chem. Commun.2012, 48, 1674; C. Zhu, J. R. Falck, Org. Lett.2011, 13, 1214; C. Zhu, J. R. Falck, Tetrahedron2012, 68, 9192; A. Bechtoldt, C. Tirler, K. Raghuvanshi, S. Warratz, C. Kornhaaß, L. Ackermann,
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Une voie de synthèse séquentielle catalysée par deux métaux permettant l’introduction de plusieurs
groupes différents a donc été mise au point. Cette méthode innovante permet un accès rapide à des benzo[e]isoindolinones polysubstituées à partir d’un naphthalene ne portant qu’un seul groupe
directeur163.
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2. Optimisation des conditions expérimentales
Cette transformation a tout d’abord été testée en utilisant des conditions précédemment décrites pour le benzène, utilisant un couple palladium/phenanthroline. Malheureusement, ces conditions se sont révélées inefficaces sur les différents dérivés arylés ou methoxylés en position 3 du N-tosyl-2-naphthamide (1), qui ont pu être récupérés intacts dans le brut réactionnel.
Une stratégie de synthèse alternative a dû être envisagée : effectuer cette séquence à l’aide d’une activation au rhodium. Dans le but de réaliser une synthèse monotope directe depuis le naphthamides
1, notre choix était d’utiliser des conditions expérimentales proches des conditions d’arylation décrites
dans le chapitre précédent (voir page 60) et donc de travailler avec un couple Rh/Ag plutôt qu’avec un
couple Rh/Cu. Dans la même optique, nos différentes expériences d’optimisation, résumées dans le
Tableau 11, ont commencé en utilisant l’acide acétique comme solvant.
Si aucune conversion de la matière première n’est observée à température ambiante dans ce solvant
(Tableau 11 – Entrée 1), à 75°C, la réaction a bien lieu et permet d’isoler le produit désiré avec un rendement de 40% (Tableau 11 – Entrée 2). Une activation par ultrason devant permettre une réaction à température ambiante a également été tentée, mais n’a pas permis d’obtenir l’isoindolinone
attendue avec de meilleurs résultats (Tableau 11 – Entrée 3).
Parmi les solvants testés, l’utilisation d’un mélange MeOH/AcOH à 75°C a permis d’augmenter le
rendement en composé 64 à 70% (Tableau 11 – Entrée 4). Dans ce milieu réactionel, la réaction a lieu
à température ambiante, mais la conversion n’est pas totale, même après quatre jours sous activation
ultrasonique (Tableau 11 – Entrée 5).
L’utilisation de ce mélange de solvant a également fait apparaitre un second produit de réaction,
l’isobenzofurane associé 65. Remplacer le méthanol par un autre co-solvant n’a pas permis d’améliorer
le rendement de 64 ou 65 (Tableau 11 –Entrée 6, 7 et 8), par contre l’utilisation de TFE (Tableau 11 –
Entrée 10), et plus particulièrement d’HFIP (Tableau 11 – Entrée 9) permet de former majoritairement l’isobenzofurane 65.
TABLEAU 11-OPTIMISATION DES CONDITIONS EXPERIMENTALES POUR LA SYNTHESE D'ISOINDOLINONES
Entrée Solvant T°C t Ultrasons 20 64 65 1 AcOH t.a. 24h - Non converti - - 2 AcOH 75°C 24h - 45% 40% Traces 3 AcOH t.a. 4j Oui Non converti - - 4 MeOH/AcOH (1/1) 75°C 24h - Traces 70% 10%
5 MeOH/AcOH (1/1) t.a. 4j Oui 30% 42% Traces 6 H2O/AcOH (1/1) 75°C 48h - Traces 41% 10% 7 Diethylcarbonate/AcOH (1/1) 75°C 24h - Non soluble - - 8 PEG2000/AcOH t.a. 24h Oui Non soluble - - 9 HFIP t.a. 16h Oui Traces 36% 45% 10 TFE t.a. 16h Oui 11% 39% 21%
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Pour la synthèse des dérivés du produit 64, nous avons choisi comme conditions optimales celles décrites dans le Tableau 11 – Entrée 4 (Schéma 98).
SCHEMA 98-CONDITIONS OPTIMISEES POUR LA SYNTHESE D'ISOINDOLINONES
La réaction s’effectue selon un mécanisme supposé, représenté en Schéma 100. Ce mécanisme se
déroule en quatre phases244 : activation de la liaison C1–H par le rhodium, complexation de l’acrylate, βH-élimination puis addition de Michael menant à la fermeture du cycle E. Dans ce mécanisme, l’argent sert probablement a effectuer une étape de transmétallation facilitant l’addition de l’acrylate sur le
rhodium.
SCHEMA 99-MECANISME SUPPOSE DE FORMATION DES ISOINDOLINONES
L’acide acétique et le sel d’argent étant commun aux réactions d’arylation et d’annulation, notre objectif suivant était de développer une réaction en cascade du naphthamide non substitué 1 à
l’isoindolinone étendue 64, arylée sur la position 3 du naphthalene.
Lors de nos premiers essais, l’utilisation simultanée des deux systèmes catalytiques n’a pas permis de
conduire à l’isoindolinone 64. Dans ces conditions, seul le 3-phenyl-N-tosyl-2-naphthamide (20) est observé et la réaction d’annulation n’a pas lieu. De même, la réaction ne semble pas pouvoir se
poursuivre lorsque le second système catalytique et l’acrylate sont ajoutés à l’issue de la réaction
d’arylation.
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Cependant, nous avons pu obtenir l’isoindolinone 64 directement depuis le N-tosyl-2-naphthamide (1)
à l’aide d’une réaction séquentielle lorsque le second système catalytique, dissout dans un mélange
1/1 d’acide acétique et de méthanol, est ajouté au mélange réactionnel à l’issue de la réaction
d’arylation (Schéma 100). Dans ce cas, la réaction mène à l’isoindolinone 64 attendue avec un
rendement isolé de 40%, sans purification ou filtration intermédiaire.
SCHEMA 100-SYNTHESE MONOTOPE DU NAPHTHAMIDE A L'ISOINDOLINONE
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3. Etude du champ d’application de la réaction
Les conditions optimales ayant été déterminées, elles ont pu être appliquées à nos différents substrats,
et mener à l’obtention de différentes benzo[e]isoindolinones, représentées dans la Figure 77.
La chaine alkyl de l’ester a pu être modulée : les isoindolinones 64, 66, 67 portant respectivement un méthyl, un groupe -tBu et une chaine butyle ont pu être isolées dans ces conditions avec des rendement de 70%, 68% et 57%.
L’utilisation de ces conditions réactionnelles où l’acrylate est remplacé par du diéthyl vinyle
phosphonate n’ont pas permis de l’activation de la liaison C1–H.
FIGURE 77-CHAMP D'APPLICATION DE LA REACTION MENANT AUX ISOINDOLINONES
64
66
67
68
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Cependant, lors de l’utilisation d’acrylonitrile à la place de l’acrylate, l’activation de la liaison C1–H est
bien observée, mais l’isoindolinone attendue n’est pas isolée, et la réaction mène au composé non
cyclisé 68, obtenu avec un rendement de 57%. L’obtention de ce produit peut s’expliquer par une
C–H activation conduisant bien au Complexe 3 (Schéma 99, page 121) qui s’ouvre alors selon un
processus rapide de proto-démétallation en présence d’AcOH, au lieu de la βH-élimination qui devrait mener à la fermeture du cycle (Schéma 101). Ce phénomène peut s’expliquer par un fort effet de rétro -donation dû à la présence du groupe cyano.
SCHEMA 101-MECANISME PLAUSIBLE POUR LA FORMATION DE 68
La nature des substituants sur le cycle C ne semble pas avoir une très grande influence sur la réaction.
En effet, l’isoindolinone 69 portant un groupe électrodonneur -OMe en position para du cycle C, a pu
être obtenue avec un rendement de 58%. Lorsque ce groupe méthoxy est remplacé par un groupe électroattracteur -F, la réaction mène à l’isoindolinone 70 attendue avec un rendement comparable de 52%.
Le 3-methoxy-N-tosyl-2-naphthamide (3) est également compatible avec cette réaction : lorsqu’il est
mis en présence d’acrylate de méthyle dans ces conditions réactionnelles, il conduit au produit attendu
71 avec un rendement de 71%.
En présence de (vinylsulfonyl)benzène, l’isoindolinone attendue est bien observée lors de l’analyse
RMN du brut réactionnel. Cependant, elle a été obtenue en mélange complexe et n’a pas pu être
complètement isolée.
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VI. Conclusion
Pour conclure sur ce chapitre, une méthodologie efficace menant à différents types d’architectures
étendues, possédant des substituants divers a été mise au point sur le socle naphthalene. Elle est en prolongement direct de la méthodologie décrite dans le chapitre précédent et permet la construction de différents motifs polycycliques.
En ce qui concerne la synthèse de fluorenones étendues, la réaction tolère aussi bien des substituants électroattracteurs qu’électrodonneurs. Cette cyclisation conduit, en fonction de la position initiale du groupe directeur, à des benzo[a]- ou des benzo[b]fluorenones avec des rendements allant jusqu’à
93%. La séquence permet également l’obtention de structure pentacyclique, lorsque le cycle C du
substrat est condensé sur un autre cycle benzénique.
La régiosélectivité de la réaction lorsque le cycle C porte des substituants de façon non symétrique a également été étudiée. Le calcul des intermédiaires réactionnels et des états de transition, puis
l’analyse du profil énergétique du mécanisme a permis d’expliquer l’obtention sélective d’un isomère
par rapport à l’autre, et peut également servir d’outil de prédiction pour les composés n’ayant pas
encore été synthétisés.
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Une seconde méthodologie menant à des phenanthridinones étendues est également décrite. Cette
réaction permet l’accès à des benzo[a]- et des benzo[b]phenanthridinones diversement substituées,
en suivant un mécanisme pallado-catalysée sous atmosphère oxydante (Schéma 103).
SCHEMA 103-SYNTHESE DE PHENANTHRIDINONES ETENDUES
Finalement, des conditions réactionnelles permettant la cyclisation du groupe directeur sur la position 1 du naphthalene ont également été misent au point. Elles permettent l’obtention d’isoindolinones
étendues, et polysubstituées.
Ces conditions sont compatibles aussi bien avec des substituants R1de type aromatique qu’avec des
groupes plus simples comme des groupes méthoxys, et représentent un des rares exemples de conditions permettant une polysubstitution séquentielle du naphthalene (Schéma 104).
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