La tetralone, un précurseur du naphthalene

a)

Le motif tetralone

La tetralone (ou par son nom IUPAC, la 3,4-dihydronaphthalenone) est une molécule constituée de deux cycles condensés : un cycle benzénique et un cyclohexane, sur lequel est présent une fonction cétone (Figure 78). La tetralone possède deux isomères où la fonction cétone est localisée en position 1 ou 2 du bicycle. Dans la suite de ce document, la tetral-1-one sera directement appelée tetralone.

FIGURE 78-LES DEUX ISOMERES DE LA TETRALONE

Les cycles aromatiques additionnels présents sur le squelette carboné de la tetralone seront nommés dans le prolongement de la nomenclature détaillée lors des chapitres précédents, en considérant la tetralone comme un précurseur du naphthalene (Figure 79).

FIGURE 79-NOMENCLATURE DES CYCLES POUR LA TETRALONE b)

Applications des tetralones

Si les tetralones peuvent trouver des applications dans l’énergie245, le motif tetralone se retrouve surtout dans le domaine pharmaceutique, et dans de nombreux composés, naturels ou synthétiques, possédant une activité biologique marquée. Cette section rassemble les études menées sur ces dérivés lors de la dernière décennie.

Parmi les dérivés naturels de tetralone, de nombreux sont présents dans la noix commune. Dix-neuf nouvelles tetralones naturelles ont pu être isolées lors des dix dernières années, représentées en Figure 80246,247,248,249. Ces structures sont pour la plupart composées d’un motif glycosidique greffé sur

la position 4 d’une tetralone polysubstituée.

Les activités biologiques de ces composés ont été étudiées et certaines possèdent une activité antibactérienne modérée vis-à-vis du staphylocoque doré246, une activité cytotoxique vis-à-vis de cellules cancéreuses247, une activité antitumorale248,249, mais aussi phytotoxique.

245 G. Vijayakumar, A. Pandurangan, Energy2017, 140, 1158.

246 Q. Liu, P. Zhao, X.-C. Li, M. R. Jacob, C.-R. Yang, Y.-J. Zhang, Helv. Chim. Acta2010, 93, 265. 247 C.-Y. Li, H.-J. Du, X.-H. Su, Y.-J. Zhong, Z.-P. Yuan, Y.-F. Li, B. Liang, Helv. Chim. Acta2013, 96, 1031.

248 Y.-Y. Zhou, Y. Wang, S. Guo, H.-J. Song, X.-J. Zhang, Y. Liu, B.-Y. Yang, H.-X. Kuang, Nat. Prod. Res.2018, 0, 1. 249 Y.-Y. Zhou, S. Guo, Y. Wang, H.-J. Song, H.-R. Gao, X.-J. Zhang, Y.-P. Sun, Y. Liu, B.-Y. Yang, H.-X. Kuang, Nat. Prod. Res.2019, 0, 1.

131

FIGURE 80-TETRALONES ISSUES DE NOIX

Récemment, deux nouvelles tetralones ont pu être isolées de feuilles de noyer (Figure 81) et présentent un fort caractère antioxydant250. Ces deux composés sont quant à eux dérivés d’une

tetralone portant un motif glycosidique sur la position 5.

FIGURE 81-TETRALONES ISSUES DE FEUILLES DE NOYERS

Les tetralones sont également présentes dans d’autres végétaux. En 2009, l’équipe de Herz isole une

nouvelle tetralone (Figure 82) de Diospyros cauliflora, un arbre apparenté à l’ébène251et l’équipe de

Liu isole la Cladosporone A (Figure 83) d’un champignon252. Liu a également montré que la Cladosporone A possédait une activité anti tumorale modérée. La 4,8-dihydroxy-1-tetralone (Figure

80) a également pu être à nouveau isolée d’une plante amazonienne par Marinho en 2016253.

Des tetralones synthétiques ont également été étudiées. L’équipe de Legoabe en particulier, a

synthétisé et évalué quarante-deux dérivés de la tetralone (Figure 84) comme inhibiteurs de monoamine oxydase, utilisés contre les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson254 , 255 , 256. Les 2-benzylidene-1-tetralones (au centre dans la Figure 84) sont également

250 X.-L. Zhou, Q. Luo, S.-X. Huang, P.-C. Wang, Q. Xu, X. Huang, C.-Q. Liang, X. Chen, J. Asian Nat. Prod. Res.2019,

21, 157.

251 W. Auamcharoen, A. Kijjoa, A. Chandrapatya, M. M. Pinto, A. M. S. Silva, W. Naengchomnong, W. Herz,

Biochem. Syst. Ecol.2009, 37, 690.

252 W. Ai, X. Lin, Z. Wang, X. Lu, F. Mangaladoss, X. Yang, X. Zhou, Z. Tu, Y. Liu, J. Antibiot. (Tokyo).2015, 68, 213. 253 E. M. C. de Souza, E. L. Da Silva, A. M. R. Marinho, P. S. B. Marinho, An. Acad. Bras. Cienc.2016, 88, 29. 254 L. J. Legoabe, A. Petzer, J. P. Petzer, Bioorg. Med. Chem. Lett.2014, 24, 2758.

255 L. J. Legoabe, A. Petzer, J. P. Petzer, Chem. Biol. Drug Des.2015, 86, 895. 256 K. Amakali, L. Legoabe, A. Petzer, J. Petzer, Drug Res. (Stuttg).2018, 68, 687.

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décrites comme des antiinflammatoires257, des antiparasitaires et des antipaludiques258. Ces molécules

sont aussi des antagonistes des récepteurs de l’adénosine, un inhibiteur de l’activité cérébrale259,260,

et ont donc été considérées dans le traitement de la maladie d’Alzheimer261.

FIGURE 82-TETRALONE ISSUE DE DIOSPYROS CAULIFLORA FIGURE 83-CLADOSPORONE A

FIGURE 84-TETRALONES ETUDIES PAR LEGOABE

Récemment, Kaushik-Basu a également synthétisé des tetralones arylées en position 2, et montré que ces composés possédaient une activité non négligeable vis- à-vis du virus de l’hépatite C (Figure 85)262. Il a également montré que leur efficacité dépendait fortement des substituants présents sur le cycle aromatique C.

FIGURE 85-MEILLEUR CANDIDAT DE L'ETUDE DE KAUSHIK-BASU c)

De la tetralone au naphthalene

La tetralone est également un précurseur important du naphthalene, et plus particulièrement du 1-naphthol. Plusieurs méthodologies permettant de passer de la tetralone au bicycle aromatique ont été décrites. Cette sous partie a pour but de donner un aperçu des différentes méthodes utilisées au cours des dix dernières années pour réaliser cette transformation.

La méthode la plus utilisée pour passer de la tetralone au naphthalene est basée sur une

déshydrogénation catalytique. C’est majoritairement le palladium sur charbon qui est utilisé pour

effectuer cette oxydation, mais elle est également être effectuée en présence de ruthénium.

Cette méthodologie a par exemple été utilisée par Deck pour synthétiser des naphthalenes polysubstitués263,264. Après avoir réduit la cétone de la tetralone à l’aide de NaBH4, puis éliminé l’alcool

257 P. Katila, A. Shrestha, A. Shrestha, R. Shrestha, P.-H. Park, E.-S. Lee, Bioorg. Chem.2019, 87, 495.

258 R. M. Beteck, L. J. Legoabe, M. Isaacs, S. D. Khanye, D. Laming, H. C. Hoppe, Medicina (B. Aires).2019, 55, 206. 259L. J. Legoabe, M. M. Van der Walt, G. Terre’Blanche, Chem. Biol. Drug Des.2018, 91, 234.

260H. D. Janse van Rensburg, G. Terre’Blanche, M. M. van der Walt, L. J. Legoabe, Bioorg. Chem.2017, 74, 251. 261 J. Leng, H.-L. Qin, K. Zhu, I. Jantan, M. A. Hussain, M. Sher, M. W. Amjad, M. Naeem-ul-Hassan, W. Ahmad, S. N. A. Bukhari, Chem. Biol. Drug Des.2016, 88, 889.

262 D. Manvar, T. D. A. Fernandes, J. L. O. Domingos, E. Baljinnyam, A. Basu, E. F. T. Junior, P. R. R. Costa, N. Kaushik-Basu, Eur. J. Med. Chem.2015, 93, 51.

263 L. M. Deck, Q. Mgani, A. Martinez, A. Martinic, L. J. Whalen, D. L. Vander Jagt, R. E. Royer, Tetrahedron Lett.

2012, 53, 373.

264 L. M. Deck, J. A. Greenberg, T. S. Busby, E. R. Bright, L. J. Whalen, D. L. Vander Jagt, R. E. Royer, Tetrahedron Lett.2013, 54, 6015.

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résultant en milieu acide, la structure obtenue est aromatisée en présence de palladium sur charbon (Schéma 106). En utilisant ces conditions réactionnelles, le naphthalene polyfonctionnalisé attendu est obtenu avec un rendement global supérieur à 77%.

SCHEMA 106-METHODOLOGIE DE DECK

Cette transformation s’effectue également sans réduction préliminaire de la cétone, comme a pu le montrer Speranza265.

En ajoutant un nucléophile dans le milieu réactionnel, il est possible de réaliser une modification de la structure de façon monotope. Ainsi, en ajoutant un alcool, Lemaire décrit une synthèse déshydrogénante d’éthers266,267, puis une voie de synthèse vers des ligands de type N,N’ -diaryl-trans-1,2-diaminocyclohexane par une amination268 (Schéma 107).

SCHEMA 107-ETHERIFICATION ET AMINATION DE LEMAIRE

En utilisant du Pd(TFA)2 à la place du palladium sur charbon, il est également possible de combiner

cette déshydrogénation avec un couplage de Heck, permettant l’accès à des dérivés étendus de la

coumarine (Schéma 108)269. Des transformations similaires catalysées au ruthénium270 , 271 ont également été décrites. Ces réactions permettent également l’obtention de benzofuranes ou encore

des dérivés alkylés non cyclisés du naphtol.

265 P. Bonomi, P. Cairoli, D. Ubiali, C. F. Morelli, M. Filice, I. Nieto, M. Pregnolato, P. Manitto, M. Terreni, G. Speranza, Tetrahedron: Asymmetry2009, 20, 467.

266 M. Sutter, R. Lafon, Y. Raoul, E. Métay, M. Lemaire, Eur. J. Org. Chem.2013, 2013, 5902. 267 M. Sutter, N. Sotto, Y. Raoul, E. Métay, M. Lemaire, Green Chem.2013, 15, 347.

268 B. El-Asaad, B. Guicheret, E. Métay, I. Karamé, M. Lemaire, J. Mol. Catal. A Chem.2016, 411, 196. 269 D. Kim, M. Min, S. Hong, Chem. Commun.2013, 49, 4021.

270 D.-H. Lee, K.-H. Kwon, C. S. Yi, J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 7325. 271 J. Kim, N. Pannilawithana, C. S. Yi, ACS Catal.2016, 6, 8395.

134

SCHEMA 108-DESHYDROGENATION & COUPLAGE DE HECK

Par un processus catalysé par du diiode, Jiang décrit une voie de synthèse de 2-aminonaphthothiazoles en additionnant une thio-urée sur une tetralone (Schéma 109)272. Il parvient à obtenir seize thiazoles différents avec de très bons rendements : entre 72% et 95%. L’aromatisation du système est ici assurée

par un mélange d’APTS et de diiode sous atmosphère d’oxygène.

SCHEMA 109-SYNTHESE DE 2-AMINONAPHTHOTHIAZOLES

Une alternative à l’utilisation de métaux de transition pour passer de la tetralone au 1-naphthol est

l’introduction d’un atome de brome en α de la cétone sur le cycle aliphatique (Schéma 110)273.

L’élimination du brome en présence d’un sel de lithium permet l’aromatisation de la structure274.

L’atome de brome peut être introduit facilement en utilisant NH4Br275, NBS276 ou encore CuBr2²⁷⁷.

SCHEMA 110-AROMATISATION PAR INTRODUCTION D'UN BROME

272 J. Zhao, H. Huang, W. Wu, H. Chen, H. Jiang, Org. Lett.2013, 15, 2604.

273 A. M. Bender, N. W. Griggs, C. Gao, T. J. Trask, J. R. Traynor, H. I. Mosberg, ACS Med. Chem. Lett.2015, 6, 1199. 274 S. J. Gould, X. Cheng, C. Melville, J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 1800.

275 A. K. Macharla, R. Chozhiyath Nappunni, M. R. Marri, S. Peraka, N. Nama, Tetrahedron Lett.2012, 53, 191. 276 M. Wetzel, S. Marchais-Oberwinkler, R. W. Hartmann, Bioorg. Med. Chem.2011, 19, 807.

135

Cette méthode est également compatible avec l’introduction d’un nucléophile dans le milieu

réactionnel. Ainsi, après ajout d’un phénolate, Chang décrit une synthèse de naphthofuranes catalysée

par un complexe de gallium278.

Sur une tetralone possédant un groupe électroattracteur en αde la cétone, l’introduction d’un groupe partant hydroxyle est facilitée. Le départ de ce groupe pouvant promouvoir une aromatisation du

bicycle, plusieurs conditions réactionnelles permettant l’introduction, puis le départ d’un hydroxyle

ont été développées au cours des dix dernières années (Schéma 111)279,280,281.

SCHEMA 111-INTRODUCTION PUIS DEPART D’UN HYDROXYLE COMME MOTEUR D'AROMATISATION

Déplacer l’équilibre cétoénolique vers la formation de l’énol dont la réactivité vis-à-vis d’électrophiles

permet la formation du naphthalene. Cette stratégie a été utilisée par plusieurs équipes au cours de la dernière décennie, en utilisant différents composés pour promouvoir l’obtention de l’énol.

SCHEMA 112-METHODOLOGIES DE REDUCTION DE LA TETRALONE VIA L'ENOL

En 2014, Vijjapu utilise FeCl3 pour promouvoir l’addition une tetralone sur une 9,10-phenanthrenequinone et former des naphtho[2,1-d]phenanthro[9,10-b]furanes282. Maiti adapte plus

tard cette méthodologie à l’addition d’alcène sur une tetralone. Il utilise pour cela un complexe de

278 H.-S. Wang, C.-K. Chan, M.-Y. Chang, Tetrahedron2016, 72, 5132. 279 H. Miyamura, S. Kobayashi, Chem. Lett.2013, 41, 976.

280 J. F. Cívicos, C. M. R. Ribeiro, P. R. R. Costa, C. Nájera, Tetrahedron2016, 72, 1897. 281 J. Ao, Y. Liu, S. Jia, L. Xue, D. Li, Y. Tan, W. Qin, H. Yan, Tetrahedron2018, 74, 433. 282 H. S. Prakash Rao, S. Vijjapu, RSC Adv.2014, 4, 25747.

136

cuivre et synthétise des naphthofuranes283. Le triméthyliodo silane a également été utilisé pour obtenir des éthers de naphthalene possédant des propriétés antifongiques284. Du diiode a également été utilisé en tandem avec des dérivés soufrés pour obtenir des naphtols et naphthalenes substitués par des thioéthers ou thiols285,286 (Schéma 112).

Tout comme pour le mécanisme de type élimination, la présence d’un groupe électroattracteur en α

de la cétone facilite la formation de l’énol, et donc, à posteriori, du naphthalene. Des fonctions esters ont notamment été utilisés par les groupes de Zhang287 et Costa288.

283 T. Naveen, A. Deb, D. Maiti, Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 1111. 284 R. Wang, G. Liu, M. Yang, M. Wang, L. Zhou, Molecules2016, 21, 600.

285 Y. Wu, N. Wang, T. Zhang, Z. Yan, B. Xu, J. Inoa, Y. Xing, Adv. Synth. Catal.2019, DOI 10.1002/adsc.201900069. 286 Y. Bao, X. Yang, Z. Dai, S. Ji, Q. Zhou, F. Yang, Adv. Synth. Catal.2019, 361, 2154.

287 L.-Q. Cui, Z.-L. Dong, K. Liu, C. Zhang, Org. Lett.2011, 13, 6488. 288 J. Cívicos, J. Coimbra, P. Costa, Synthesis (Stuttg).2017, 49, 3998.

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