3.1.1 Structure
IGFBP-2 est un gène de 32kb, qui s’organise en quatre exons et 3 introns localisés
sur le chromosome 2 chez l’humain et 1 chez la souris [316]. Dans sa forme mature, IGFBP-2 compte 18 résidus cystéine dont 12 sont retrouvés dans le domaine N-terminal et 6 dans le domaine C-terminal [204, 317]. Comme pour les autres IGFBP, les domaines N et C-terminal d’IGFBP-2 participent à la liaison d’IGF-I et d’IGF-II. Il semblerait toutefois que, dans le cas d’IGFBP-2, l’affinité de liaison de ces fragments pour les IGF soit altérée; ceci implique qu’une collaboration entre les domaines N- et C-terminal est nécessaire pour assurer une liaison de haute affinité aux IGF [317, 318].
Outre ses sites de liaison aux IGF, IGFBP-2 possède aussi plusieurs domaines fonctionnels (Figure 8). Tout comme IGFBP-1, IGFBP-2 possède un domaine RGD en position 265-267 chez l’humain et en position 246-248 chez le rat [182, 202]. Une séquence similaire est retrouvée chez plusieurs protéines de la matrice extracellulaire (ex : fibronectine et vitronectine) et permet leur reconnaissance par des récepteurs d’adhésion cellulaire incluant les intégrines [204]. Le motif RGD présent chez IGFBP-2 est fonctionnel et favorise son association avec les intégrines αVβ3 αVβ1 [319].
IGFBP-2 possède deux domaines HBD permettant son association aux glycoaminoglycans [320]. Grâce à la mutagenèse dirigée, il a été démontré que le HBD1 d’IGFBP-2 situé dans la partie centrale est nécessaire pour sa liaison à certaines composantes de la matrice extracellulaire et pour induire la migration et la prolifération cellulaire [321]. De façon intéressante, chez le poisson zèbre, IGFBP-2 ne possède pas de domaine HBD et n’a pas la capacité de se lier aux protéines de la matrice extracellulaire [322]. Un deuxième site de liaison à l’héparine (HBD2), cette fois dépendent du pH, a aussi
été identifié en C-terminal d’IGFBP-2 [323]. La protonation de deux résidus histidine clés (His271 et His228) semble importante pour l’activation du HBD2 qui survient à pH 5.5-6.0
[323]. Peu d’études ont toutefois été menées sur les environnements extracellulaires favorisant l’activation de HBD2 et sur les rôles spécifiques de ce domaine. Des études in
vitro ont démontré que pour parvenir à se lier aux glycoaminoglycans, IGFBP-2 doit être
lié à un IGF [324]. En effet, la liaison au IGF induirait des changements conformationnels chez IGFBP-2, ce qui permettrait l’exposition de son domaine de liaison [324]. Cependant, il a aussi été clairement démontré, par l’utilisation de formes mutantes empêchant sa liaison aux IGF, qu’IGFBP-2 peut se lier aux composantes de la matrice extracellulaire de façon indépendante d’IGF [321, 325, 326]. Ces observations suggèrent qu’IGFBP-2 pourrait selon le contexte, le tissu ou l’état physiologique, nécessiter ou non une liaison aux IGF pour interagir avec la matrice extracellulaire.
Figure 8. Représentation schématisée de la forme mature d’IGFBP-2 retrouvée en circulation.
Abréviations : NLS : signal de localisation nucléaire; HBD : domaine de liaison à l’héparine; Cys : domaine riche en
cystéines.
3.1.2 Expression d’IGFBP-2
L’expression d’IGFBP-2 est distribuée de façon étendue (Figure 9). Quoique différents types cellulaires expriment IGFBP-2, il semblerait que le foie soit le principal responsable de la maintenance des niveaux circulants [327, 328]. Par exemple, chez les
jeunes fœtus de mouton, IGFBP-2 est exprimé de façon pan-tissulaire, mais les niveaux d’IGFBP-2 circulants sont bas [327]. Puis, lors de leur développement post-natal, le seul organe exprimant encore fortement des niveaux d’IGFBP-2 est le foie, ce qui est accompagné de niveaux plus élevés d’IGFBP-2 en circulation [327]. Ces observations suggèrent que les niveaux circulants d’IGFBP-2 sont le reflet de la transcription hépatique d’IGFBP-2. Conséquemment, chez la souris, l’administration d’adénovirus permettant la surexpression d’IGFBP-2 par le foie permet une augmentation spectaculaire des niveaux sanguins d’IGFBP-2 [329]. Chez l’humain, des analyses ont révélé que 80% des cellules hépatiques marquées positivement pour IGFBP-2 sont des hépatocytes [330]. Mises ensemble, ces données indiquent que les niveaux circulants d’IGFBP-2 sont en grande partie contrôlés via la transcription d’IGFBP-2 dans les hépatocytes. Cette hypothèse, qui fait aujourd’hui consensus, n’a étonnamment jamais été testée dans un modèle d’invalidation spécifique d’IGFBP-2 au foie.
Au-delà du foie, d’autres tissus démontrent une expression significative d’IGFBP-2. La contribution de ces organes aux niveaux circulants n’a jamais été investiguée, mais il est supposé que leur impact est minime, et que la synthèse d’IGFBP-2 soit modulée à des fins autocrines ou paracrines dans ces types cellulaires.
IGFBP-2 est exprimé par les adipocytes et ses niveaux d’expression y sont modulés par l’obésité et le vieillissement [331]. Chez les souris, l’obésité génétique ou induite par la diète entraîne une diminution de l’ARNm d’IGFBP-2 dans le tissu adipeux viscéral, mais pas dans le dépôt sous-cutané [331]. Cette modulation spécifique en conditions d’insulino- résistance suit la diminution des niveaux circulants d’IGFBP-2. Tant chez la souris que chez l’humain, une diminution des niveaux d’ARNm est observée avec le vieillissement [331]. Fait intéressant, les niveaux d’ARNm d’IGFBP-2 diminuent fortement entre 4 et 12 mois chez la souris, période qui correspond à l’instauration de la résistance à l’insuline. Dans les adipocytes du dépôt viscéral, la production auto/paracrine d’IGFBP-2 inhibe l’adipogenèse et la lipogenèse [332]. Ceci suggère que le tissu adipeux viscéral pourrait contribuer aux niveaux circulants d’IGFBP-2, ou encore que le foie et le tissu adipeux viscéral sont affectés parallèlement en condition d’obésité et de résistance à l’insuline.
Figure 9. Patron d’expression d’IGFBP-2 dans différents tissus chez l’humain obtenu grâce à l’utilisation de la sonde 202718_AT [333].
Dans le pancréas, l’expression d’IGFBP-2 est retrouvée à de faibles niveaux dans les îlots chez les fœtus et les nouveaux nés [334]. En phase post natale, l’ARNm d’IGFBP- 2 se retrouve majoritairement dans le tissu acineux [335] : toutefois chez les animaux sevrés, l’expression d’IGFBP-2 semble être limitée aux îlots pancréatiques [334, 335]. Ces observations peuvent suggérer une implication d’IGFBP-2 dans le développement du pancréas. La fonction d’IGFBP-2 dans les îlots pancréatiques demeure encore aujourd’hui inconnue. Par contre, il a été démontré que dans les îlots d’animaux résistants au diabète, les niveaux d’IGFBP-2 sont augmentés comparativement au souris diabétiques [336]. Ceci supporte l’hypothèse qu’IGFBP-2 pourrait être impliqué dans la production d’insuline par les îlots pancréatiques.