Par sa liaison aux IGF en circulation, IGFBP-2 participe de manière indirecte à la modulation de la voie IGF/PI3K/Akt et de ses effets sur la prolifération et la survie cellulaire. De plus, grâce à ses effets IGF-indépendants, IGFBP-2 parvient à influencer directement certains processus cellulaires.
3.3.1 Liaison à la matrice extracellulaire
La présence de domaines HBD dans sa séquence permet la liaison d’IGFBP-2 aux composantes de la matrice extracellulaire et aux protéoglycans. D’un point de vue physiologique, cette liaison permet la régulation de la biodisponibilité des IGF dans l’espace péri-cellulaire [391]. En effet, l’affinité de la liaison IGF/IGFBP-2 serait grandement diminuée par la liaison de ce dernier à la matrice [324]. De façon imagée, la matrice extracellulaire agirait comme port d’attache qui favoriserait la libération des IGF au niveau des sites où ils sont nécessaires. Ceci permettrait entre autres d’éviter leur clairance ou leur dégradation.
La liaison d’IGFBP-2 à la matrice extracellulaire peut aussi avoir des effets indépendants d’IGF. En effet, des fragments d’IGFBP-2 isolés du sang humain et dépourvus d’affinité pour IGF-1 possèdent une activité mitogène intrinsèque [392]. De façon intéressante, ces fragments principalement constitués de la partie centrale et C- terminale d’IGFBP-2 ont une taille comparable à celle des fragments de protéolyse déjà décrits [385]. Ces fragments démontrent une capacité mitogène similaire à celle d’une concentration équimolaire d’IGF-1, et ce indépendamment de la signalisation d’IGF-1 [392]. Malgré que le site de liaison à la membrane n’ait pu être identifié, les actions mitogènes des fragments d’IGFBP-2 ont été attribuées à l’activation de la voie des MAPK suite à la liaison des fragments à des composantes de la matrice extracellulaire [392]. Kawai et al. sont parvenus à bien démontrer les effets IGF-indépendants d’IGFBP-2 grâce à la supplémentation de souris IGFBP-2 KO avec un peptide comprenant seulement le HBD1 d’IGFBP-2. Dans ce modèle, la masse maigre des animaux IGFBP-2 KO est rétablie via un mécanisme IGF1/Akt, mais aussi via un mécanisme impliquant l’activation de la β- caténine [393]. Ces observations ont subséquemment été répliquées dans d’autres modèles cellulaires [223, 321].
Finalement, deux études ont démontré la capacité d’IGFBP-2 à lier le récepteur des protéines tyrosine phosphatase beta (RPTPβ), et ce, tant en présence qu’en absence d’IGF-1 [326, 394]. Ces observations appuient celles faites précédemment puisque RPTPβ est un
protéoglycan de type chondroïtine-sulfate qui possède une région extracellulaire contenant un domaine fibronectine de type III [395]. Une fois lié au RPTPβ, IGFBP-2 induit la polymérisation et l’inactivation du récepteur. Cette inactivation entraîne à son tour une phosphorylation en tyrosine de PTEN, ce qui mène à son inactivation [394]. Il est intéressant de noter que l’utilisation d’un anticorps dirigé contre le motif fibronectine de type III empêche la liaison d’IGFBP-2 avec RPTPβ, suggérant ainsi qu’IGFBP-2 interagit effectivement avec ce domaine [394]. Une étude très récente a démontré que l’activation concomitante d’IGF-IR par IGF-I est nécessaire pour l’inactivation de RPTPβ [396]. Ceci met en évidence une synergie entre les actions IGF-dépendantes et indépendantes d’IGFBP-2 qui avait été peu décrite jusqu’à présent.
3.3.2 Actions induites par les récepteurs des intégrines
Les actions IGF-indépendantes d’IGFBP-2 ne se limitent pas uniquement aux composantes de la matrice cellulaire (Figure 10). IGFBP-2 possède aussi la capacité de se lier aux intégrines afin de moduler différents signaux cellulaires. Les intégrines forment une famille composée de récepteurs transmembranaires hétérodimériques de type α/β. Elles jouent un rôle clé dans l’adhésion, la motilité et la régulation du cycle cellulaire en s’associant avec les composantes de la matrice extracellulaire via un motif RGD [397]. Dans un contexte de xénogreffe (cellules tumorales MCF-7 surexprimant les intégrines αVβ3 dans des souris Nude) il a été démontré que les intégrines αVβ3 et IGFBP-2 agissent de façon coopérative pour réguler de façon négative la croissance tumorale et le potentiel métastatique des cellules cancéreuses [398].
L’interaction d’IGFBP-2 avec les intégrines αVβ1 a aussi été investiguée dans la lignée cellulaire de cancer du sein Hs578T. Dans ce modèle, la liaison d’IGFBP-2 aux intégrines αVβ1 entraîne la phosphorylation de la kinase d’adhésion focale (FAK) et de p42/44 MAPK, ce qui résulte en une diminution de la prolifération cellulaire et entraîne une augmentation de l’apoptose chez les cellules cancéreuses [399, 400]. A l’inverse, dans un modèle de gliome, l’interaction IGFBP-2/ αVβ1 via le RGD d’IGFBP-2 apparaît essentielle à l’invasion métastatique des cellules [401]. Des effets similaires ont aussi été suggérés
dans les cellules MCF-7 [319] et dans des cellules du cancer de la prostate [355]. Ces actions pro-tumorigéniques d’IGFBP-2 ont été attribuées à la modulation de PTEN. En effet, l’inactivation de PTEN médiée par l’interaction IGFBP-2/ αVβ1 résulte en une protection des cellules MCF-7 contre la chimiothérapie, un phénotype dépendant du récepteur à l’œstrogène ERα [402].
Il est important de noter que malgré plusieurs descriptions de l’interaction entre IGFBP-2 et les intégrines, ces observations demeurent à ce jour encore controversées [391]. L’observation peu fréquente d’effets inhibiteurs de la prolifération par IGFBP-2 pourrait s’expliquer par le fait que les lignées cellulaires utilisées n’expriment pas constitutivement soit les intégrines [398], IGFBP-2, ou des composantes clés du système IGF [400].
3.3.3 Translocation nucléaire d’IGFBP-2
En 2005, un NLS permettant la translocation d’IGFBP-2 au noyau a été identifié [403]. Contrairement à IGFBP-3,-5 et-6 qui possèdent un NLS bipartite dans leur région terminale, IGFBP-2 possède un NLS monopartite dans sa région centrale qui lui permet d’interagir avec l’importine α et de former un complexe IGFBP-2/importine α/β qui favorise son entrée au noyau [223]. Malgré plusieurs descriptions de son import nucléaire, les fonctions qu’occupent IGFBP-2 au noyau n’ont été que peu étudiées. Toutefois, il a été identifié qu’au niveau intracellulaire, IGFBP-2 se lie avec l’inhibiteur du cycle cellulaire p21 ou la protéine-1 associée à Pim1 (PAPA1) pour promouvoir la croissance cellulaire [403, 404]. De façon spécifique, la translocation nucléaire d’IGFBP-2 a été observée dans un contexte de cancer où elle favorise la tumorigenèse [405, 406]. Par son import nucléaire, IGFBP-2 augmente l’activité de VEGFα [405, 406] ce qui favorise l’angiogenèse ainsi que la survie et la prolifération des tumeurs. Ces effets semblent spécifiques à la localisation nucléaire d’IGFBP-2 puisque la surexpression d’une forme mutante sans NLS ne parvient pas à augmenter les niveaux de VEGFα ni l’angiogenèse [406]. Considérant que l’angiogenèse est un élément clé de la progression tumorale, ces résultats suggèrent un mécanisme par lequel IGFBP-2 pourrait participer à la prolifération des tumeurs.
Figure 10. Représentation schématisée des principaux effets IGF-dépendants et indépendants d’IGFBP-2. Inspiré de Yau et al. [391]
Légende : Par sa liaison aux IGF, IGFBP-2 prolonge leur demi-vie en circulation. Suite à la protéolyse d’IGFBP-2,
les IGF sont libérés et peuvent interagir avec le récepteur aux IGF. Cette liaison entraîne l’activation de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR qui induit des effets anaboliques. Des fragments de la protéolyse d’IGFBP-2 peuvent aussi se lier au récepteur RPTPβ. Les effecteurs activés par cette liaison sont encore peu connus. Lorsqu’il n’est pas lié à un IGF, IGFBP-2 possède la capacité de se lier aux intégrines (dont les intégrines αVβ1) et activer de nombreuses voies de signalisation dont celle de FAK et d’ILK. Au niveau cytoplasmique, IGFBP-2 peut lier PAPA1, p21 ou être transloqué au noyau par un complexe d’import nucléaire. Les actions nucléaires d’IGFBP-2 sont encore nébuleuses, mais IGFBP-2 serait nécessaire pour la transcription de VEGFα qui participe au processus d’angiogenèse. Finalement, qu’il soit lié ou non à un IGF, IGFBP-2 a la possibilité d’interagir avec la matrice extracellulaire. Abréviations : IGF : Facteur de croissance similaire à l’insuline, IGFBP-2 : protéine de liaison des facteurs de croissance similaires à l’insuline -2, PI3K : phosphoinositide 3 kinase, Akt :protéine kinase B, mTOR : cible mécanistique de la rapamycine, RPTPβ : récepteur des protéines tyrosine phosphatase β, FAK : kinase d’adhésion focale ILK : kinase liée aux intégrines, PAPA1 : Pim-1-associated protein-1-associated protein-1, p21 : cyclin-dependent kinase inhibitor 1, VEGFα : facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, MEC : matrice extra-cellulaire.