L'apparition de la senescence dans les cellules endothéliales corrèle avec la durée d’exposition de ces patients aux facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension, diabète, hypercholestérolémie, tabagisme) mais pas avec leur âge chronologique[174]. Cette senescence prématurée des cellules endothéliales peut être retardée in vitro par un traitement avec l’antioxydant N-acetyl-cysteine (NAC)[175]. Le NAC possède un groupement thiol et ressemble aux composes antioxydants endogènes comme le glutathion[175]. Il neutralise ainsi directement les radicaux libres et il est capable de régénérer les concentrations intracellulaires de glutathion et indirectement celles de glutathion peroxydase. Dans notre étude, l’effet antioxydant du NAC est démontré par une réduction significative du niveau de peroxydation lipidique[177]. Dans d’autres études, le NAC a aussi ralenti la senescence réplicative des cellules endothéliales, tout
comme d’autres antioxydants, tels que la vitamine C ou
l’atorvastatine[178][179]. Surexprimer la sous-unité catalytique de la telomerase (hTERT, human telomerase reverse transcriptase), une ribonucleoproteine qui allonge les télomères, peut également ralentir la senescence de cellules endothéliales isolées chez des patients coronariens. L’apparition de la
oxydant endogène très élevé ainsi qu’à des défenses antioxydantes très basses. Ces dommages produits par la SIPS pourraient contribuer à la dysfonction
endothéliale précoce observée chez les fumeurs. Le système vasculaire est
particulièrement vulnérable aux dommages et il a été proposé que son vieillissement pourrait précéder les différentes altérations cellulaires et tissulaires engendrées par le vieillissement en général[180]. La dysfonction endothéliale caractéristique du vieillissement vasculaire se traduit par une baisse de la capacité vasodilatatrice de l’endothélium et par un déséquilibre des facteurs endothéliaux dilatateurs (NO, prostacycline, H2O2 et facteurs endothéliaux hyperpolarisants, endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF) et constricteurs (endotheline-1, thromboxane A2, angiotensine II, anion superoxyde et acide 20-hydroxyeicosatetraenoique) qui contrôlent le tonus vasculaire[181]. Nous avons démontré que l’endothélium est un système dynamique continuellement expose à des dommages et a des réparations. Nous avons ainsi observe des changements dans la contribution des différents facteurs vasoactifs endothéliaux au cours de la maturation (phase normale du développement de l’endothélium, qui est suivie de la dysfonction lors du vieillissement)[182]. Ces changements permettent de maintenir une fonction endothéliale, mais ils sont néanmoins prédictifs d’une future dysfonction. Ainsi, l’endothélium artériel rénal d’une souris adulte âgée de 6 mois secrète plus de thromboxane A2 (TXA2) que celui d’une souris jeune de 3 mois. Cette production de thromboxane est induite par les ROS puisqu’elle est réversible par
augmentation de production de prostacycline dilatatrice, alors qu’elle provient plutôt d’un déclin précoce d’EDHF dans une artère de résistance (artère gracilis)[183].
Nous avons également observe que dans les artères cérébrales de souris
athérosclerotiques (souris C57Bl6 LDLR-/--ApoB+/+) la dysfonction
endothéliale précoce (observée dès l’âge de 3 mois) résulte d’une diminution de la fonction de la NOS, d’une augmentation de ROS et d’une production anormale de TXA2 vasoconstrictrice, cette dernière pouvant être bloquée par un traitement antioxydant de type polyphénol [184] . Une augmentation de TXA2 à la suite d’une augmentation de l’activité des cyclo-oxygénases avec l’âge et la dyslipidémie conduit à une augmentation du taux de ROS, selon un mécanisme à déterminer. En conséquence, un découplage de la NOS et/ou une chélation du NO peuvent survenir et engendrer une dysfonction endothéliale. Un changement graduel de l’environnement redox semble ainsi contribuer à la redistribution progressive des facteurs endothéliaux avec l’âge. Le fait que dans nos données, un traitement antioxydant (NAC ou polyphénol) renverse la redistribution des facteurs endothéliaux avec l’âge suggère un rôle global des ROS[185]. Ni leur source, ni leur type n’ont clairement été identifies, mais nous avons impliqué au moins l’anion superoxyde puisqu’on observe un fort
o Le syndrome de reperfusion ischémie
Le maintien d'une oxygénation tissulaire adéquate qui permet un métabolisme normal, essentiel au fonctionnement physiologique des différents organes, nécessite une préservation des conditions macro et microcirculatoire. Un accident ischémique se développe dans un territoire donné lorsque l'apport sanguin, notamment en oxygène, est insuffisant ou stoppé. L'agression tissulaire hypoxique qui en résulte peut avoir des conséquences dramatiques et laisser des séquelles indélébiles. De plus, les organes concernés sont nombreux (cœur, cerveau, reins, tube digestif, muscles...) et les causes à l'origine de l'agression, multiples (thrombose, embolie, phénomène compressif, intoxication voire un geste chirurgical) .Lorsque l'obstacle est levé, la perfusion restaurée et l'oxygénation tissulaire à nouveau possible, on observe alors, immédiatement au décours de la réoxygénation[187], une aggravation de l'état initial avec développement d'une ischémie microcirculatoire et d'une nécrose tissulaire . Cet effet paradoxal et indésirable de la restauration de la perfusion, dans laquelle la réoxygénation induit une agression tissulaire, constitue le syndrome de reperfusion. La dénomination "Ischémie-Reperfusion" rappelle que les dégâts tissulaires liés à une interruption ou une réduction du flux sanguin, sont le résultat de deux phénomènes : l'effet direct de l'hypoxie-ischémie et l'effet indirect de la reperfusion-réoxygénation[188].
Lors d’une rupture, d’une torsion, d’une occlusion ou d’une obstruction vasculaire le flux sanguin est stoppé : c’est l’ischémie. Lorsqu’une ischémie
observées se créent essentiellement lors de la phase de reperfusion. Le processus d’ischémie-reperfusion a beaucoup été étudié dans des cas d’infarctus du myocarde chez l’homme et les lésions observées ont été attribuées aux éspèces réactives à l’oxygène(et principalement aux radicaux libres) libérés par les neutrophiles activés sur le site lésionnel. Selon Babior (2000), après une ischémie, on détecte des radicaux libres en concentration importante dans les tissus reperfusés et ce, dès la première minute de reperfusion.
Selon Tissier (2011), la production d’ERO est essentiellement mitochondriale pendant la première phase de reperfusion. Ensuite, elle provient surtout des neutrophiles activés qui produisent des ERO par l’intermédiaire de la MPO comme expliqué précédemment.
De plus, Tissier (2011) nous rappelle que lors de la phase d’ischémie, l’ATP ne peut pas être produite par le métabolisme aérobie et l’AMP s’accumule et est dégradée en inosine puis en hypoxanthine. Parallèlement, la xanthine déshydrogénase est convertie en xanthine oxydase[191]. Lorsque la reperfusion a lieu, la xanthine oxydase catalyse l’oxydation de la xanthine en hypoxanthine puis en acide urique ce qui forme des anions superoxydes (comme expliqué au 0 a ii) provoquant des lésions oxydatives immédiates ou différées par la conversion de l’anion superoxyde en autres ERO[192]. On assiste
Jungbluth (2008) détaille de façon quasi-complète les phénomènes d’ischémie-reperfusion. C’est ainsi qu’on apprend que l’ischémie entraîne une faillite énergétique au sein des cellules et le manque d’ATP ne permet plus un transport acceptable des ions ce qui provoque un déséquilibre ionique. Cette perturbation de l’homéostasie ionique entraîne une acidose intracellulaire pouvant aboutir à une acidose extra cellulaire, une turgescence des cellules et l’entrée passive d’eau. De plus, selon Cook et al. (2012)[195], certains ERO et plus précisément les produits dérivés de la MPO (HOCl) entraîne l’inhibition de la pompe Ca2+ ATPase par oxydation des groupements thiols et ainsi empêchent la séquestration du Ca2+ dans le reticulum endoplasmique ce qui
- Les protéases conduisent à la conversion de la xanthine déshydrogénase en xanthine oxydase ;
- Les phopholipases qui hydrolysent les phospholipides et initient l’agrégation plaquettaire. L’échantillon des pathologies provoquées par le stress oxydant ou dont le stress oxydant est la conséquence détaillé dans la partie précédente nous donne une idée de la gravité des conséquences que peut avoir le stress oxydant sur l’organisme.
o L’insuffisance cardiaque :
Des études ont montré que le stress oxydant était accru lors de pathologies cardiaques et plus précisément lors d’insuffisance cardiaque.
Une production chronique d’ERO au sein de la mitochondrie des cellules cardiaques provoque des dégâts sur l’ADN mitochondrial et l’accumulation de mutations induit des dommages cellulaires aboutissant à des remodelages cardiaques importants [197]. Ces processus interviendraient dans certaines pathologies cardiaques comme les cardiomyopathies hypertrophiques, les cardiomyopathies dilatées, les blocs de conduction ou encore les infarctus chez l’Homme.
Les lipoprotéines (LDL notamment) oxydées par les neutrophiles activés sont reconnues et phagocytées par les macrophages. La MPO et ses dérivés participent activement à ces oxydations (Daugherty et al., 1994)[197]. Les LDL oxydées s’accumulent dans le macrophage et forment une cellule spumeuse ce qui constitue l’initiation de la formation des plaques d’athérome (Babior, 2000). Une surproduction d’ERO (due à une hypertension, une hypercholestérolémie, un diabète, au tabagisme, etc…) intervient dans l’activation des cellules impliquées dans l’athérosclérose, dans la formation et dans la progression de la lésion (on pourra citer l’intervention de la NADPH oxydase vasculaire par exemple) (Beaudeux et al., 2006)[198].
Les radicaux libres auraient un rôle important dans la lésion endothéliale qui initialise le processus athéromateux. La cellule endothéliale va être en effet exposée à l’action des radicaux libres provenant des élements sanguins, de sa propre activité ou d’une synthèse par les macrophages et les cellules musculaire lisses de la paroi vasculaire [200].
Cette agression va pouvoir porter sur les organites internes de la cellule ou sur sa membrane, ou la rendre anormalement perméable par lésions membranaires ou encore perturber ses fonctions sécrétoires.
Ils oxydent ainsi les lipoprotéines VLDL infiltrées sous les cellules endothéliales. Cette oxydation des VLDL agit sur tous les facteurs de l’athérogénèse :
- Chimiotactisme et activation des polynucléaires (production radicalaire surajoutée)
- Activation de la biosynthèse des dérivés de l’acide arachidonique par les plaquettes et les cellules endothéliales (augmentation du TXA2)
- Il y a de plus modification des lipides circulants : - Peroxydation des VLDL
- Dégradation par une voie différente du recepteur aux VLDL, l’Apo B étant modifiée également et donc non reconnue par le récepteur [201]
- Phagocytose par les macrophages porteurs d’un récepteur reconnaissent les VLDL peroxydées et l’apo B modifié.
Le macrophage se charge en lipides pour donner naissance aux cellules spumeuses qui vont s’accumuler dans le sous endothélium : ceci va initialiser la lésion athéromateuse.
Les cellules spumeuses peuvent libérer des facteurs chimiotactiques qui vont attirer de nouveaux monocytes dans le sous endothélium et réduire la mobilité de ces cellules : il y aura accumulation locale et évolution du processus.
o Le vasospasme cérébral :
Les vasospasmes cérébraux, qui font la gravité des hémorragies sous arachnoidiennes, sont secondaires à la présence d’hémoglobine, donc de fer, dans l’espace sous arachnoidien.
La production de radicaux libres qui en résulte induit une lipidoperoxydation en chaine des acides gras membranaires avec augmentation des taux de 5-HETE, précurseur des leucotriènes dans le liquide céphalorachidien LCR.
Il y a épuisement progressif des systèmes de défense antiradicalaires baisse rapide des taux de glutathion peroxydase et d’alpha tocophérol dans le LCR. Les radicaux libres sont également des agents chimiotactiques pour les plaquettes et les polynucléaires neutrophiles. Ils induisent ainsi une activation plaquettaire avec libération de substances vasoconstrictrices.
Les lipoperoxydations sont à l’origine de lésions de l’endothélium artériel, lesquelles stimulent l’agrégation plaquettaire et la libération de TXA2 . Au niveau des cellules endothéliales, les radicaux libres orientent le métabolisme de l’acide arachidonique vers la synthèse de TXA2.
Cette libération de substances vasoconstrictrices et proagrégantes provoque un spasme artériel « stable » dont les conséquences ischémiques dominent le pronostic neurologique des hémorragies sous arachnoidiennes.