SOMMAIRE
I.Introduction ...1 II. Historique ...4 III. Rappel biochimique ...7 L’oxygène et ses propriétés oxydantes/ toxicité cellulaire ... 8
La production d’anion superoxyde à la base du processus de stress
oxydatif ... 10 IV. Donneés biologiques ... 14 Origine et systèmes de défense ... 17 o Sources exogènes de ROS ... 20 o Sources de ROS in vivo... 20 o Les systèmes de protection anti oxydants ... 33 Les systèmes enzymatiques antioxydants ... 35 Nosologie et intérêt en pathologie humaine ... 41 Effets métaboliques et cellulaires des radicaux libres sur l’organisme ... 42 o La peroxydation lipidique... 42 o Effets sur le métabolisme protéique ... 48 o Les lésions oxydatives de l’ADN ... 51 Classification des marqueurs et évaluation biologique ... 54 o Biomarqueurs de la peroxydation lipidique : ... 55 o Biomarqueurs de l’oxydation des protéines : ... 56
V. Implications medicales ... 64 Le vieillissement organique et cellulaire ... 69 o La théorie radicalaire : ... 69 o La restriction calorique ... 72 o Les conséquences du vieillissement cellulaire ... 75 Stress oxydatif et affections cardiovasculaires ... 76 o Le syndrome de reperfusion ischémie ... 79 o L’insuffisance cardiaque ... 82 o L’athérosclérose ... 82 o L’hyper agrégation plaquettaire ... 84 o Le vasospasme cérébral ... 85 Maladies Neurodégénératives ... 86 o Maladie d’Alzheimer... 87 o Maladie de Parkinson : ... 91 o La sclérose latérale amyotrophique : ... 97 Stress oxydatif et altérations de la paroi digestive ...102 Radicaux libres et ophtalmologie ... 106 o La cataracte : ... 109 o Les dégénérescences rétiniennes : ... 109 o Dégénérescence maculaire liée à l’Âge ... 110 o Les maladies inflammatoires de l’œil : ... 110 Stress oxydatif et maladies infectieuses ... 111 o Le virus de l’immunodéficience humaine ... 111 o Stress oxydant et tuberculose ... 113
o Le lupus érythémateux disséminé ... 121 o La thyroïdite d’Hashimoto ... 124 VI. Perspectives d’avenir ... 126 La prévention nutritionnelle ...127 Les stratégies thérapeutiques ... 137 VI. Conclusion ... 144 Résumés ... 146 Bibliographie ... 150
Les radicaux libres sont des espèces chimiques possédant un électron célibataire sur leur couche périphérique pouvant naitre à partir de tout atome par gain d’un électron générant un radical chargé négativement (réduction) ou perte d’un de ses électrons avec création d’un radical à charge positive (oxydation) ,ils ont un fort degré de réactivité au sein des tissus pouvant ainsi déclencher des réactions en chaines souvent très rapides de l’ordre de 10-4 secondes.
Depuis leur découverte il y a un peu plus de 63 ans, Harman et al. évoquent pour la première fois en 1956 l’hypothèse selon laquelle l’accumulation des dommages moléculaires et cellulaires causes par les radicaux libres centrés sur l’oxygène serait responsable des phénomènes du vieillissement. Ils ont été longtemps considérés comme nuisibles, responsables de potentiels dommages à l’ADN, aux protéines et aux lipides. Cependant, la description de la production d’anion superoxyde (O2•-) par les cellules phagocytaires dans la lutte contre les pathogènes, celle du rôle biologique du monoxyde d’azote (NO) ainsi que la découverte des enzymes productrices qui leur sont associées soulignent également le rôle physiologique du stress oxydant. Passé un certain seuil de stress, ces agressions qu’elles soient endogènes ou exogènes, deviennent délétère.
Appréhender et exploiter ces données, ce n’est pas seulement comprendre que les radicaux libres ont un rôle clé dans la réponse au stress cellulaire qui est secondaire à un état de rupture de l’équilibre entre le système de défense de
Depuis plusieurs années maintenant, la production contrôlée de radicaux libres apparait comme un mécanisme incontournable de la régulation et de la signalisation cellulaires qui participe au maintien de l’homéostasie radicalaire de la cellule. Une perturbation de cette homéostasie est considérée à l’heure actuelle comme impliquée dans le développement de nombreuses pathologies, et la compréhension des mécanismes d’action des radicaux libres devient un enjeu clinique.
Cette revue bibliographique est une analyse des travaux centrés sur l’étude des radicaux libres dont les objectifs sont de :
- Développer les modes d’actions biochimiques des radicaux libres - Décrire les aspects biologiques et cliniques du stress oxydant
- Détailler les principales mesures thérapeutiques et stratégies de luttes antioxydantes.
L’Oxygène (ou dioxygène O2) fut mentionné la toute première fois par
Scheele en 1772 dans le seul ouvrage qu’il publiera, Chemische Abhandlung von
der Luft und dem Feuer (Traité chimique de l’air et du feu, 1777).Identifié dans
l’air par Lavoisier en 1774, il décrivit son rôle capital dans la combustion lui donna ainsi son nom à partir du grec oxys et gennan ce qui signifie « qui génère de l’acide ». Il est le premier à lui soupçonner un rôle néfaste mais il fût
guillotiné avant d’avoir pu le prouver. Gaz indispensable à la vie, l’oxygène est
nécessaire pour produire de l’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) par l’intermédiaire des chaînes mitochondriales de transport d’électrons. Ce gain d’électrons aboutit à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), appelées également formes réactives de l’oxygène par certains auteurs, au potentiel oxydant très élevé dont font partie les radicaux libres.
Les radicaux libres ont été découverts dans les systèmes biologiques il y a près de soixante ans (Commoner et al, 1954) [1]. La théorie radicalaire du vieillissement a été proposée par Harman en 1956 [2]. Depuis cette date, des marqueurs ont été mis au point afin de vérifier cette hypothèse [3]. Le stress oxydant qui résulte, rappelons-le, d'un déséquilibre de la balance entre pro-oxydants et antipro-oxydants, peut être évalué selon quatre approches principales faisant appel à la mesure :
- des radicaux libres,
En 1969, les Américains McCord et Fridovich isolent à partir de globules rouges humains, un système enzymatique antioxydant, la superoxyde dismutase (SOD), capable d’éliminer l’anion superoxyde, démontrant ainsi pour la première fois, que notre organisme produit des radicaux libres oxygénés [4]. Cette découverte sera le point de départ, dans le monde entier, de nombreuses
recherches sur le stress oxydant et les antioxydants.
Le stress oxydant est étroitement lié au vieillissement cellulaire et à de nombreuses pathologies (Halliwell et Gutteridge, 1984) [5].
Ces radicaux libres, utiles à l’organisme à faibles doses, sont produits par divers mécanismes physiologiques [6]. Lorsque la production devient excessive, les différents systèmes antioxydants se mettent en place mais peuvent être dépassés. Ce déséquilibre entre la production des ERO et les capacités cellulaires antioxydantes correspond au stress oxydant [7].
Dans le début de la décennie 90, de nombreux travaux ont été surtout consacrés aux systèmes antioxydants plasmatiques et érythrocytaires au cours du vieillissement [8]. Depuis quelques années, des recherches fondamentales ont été ciblées sur les dommages créés par les radicaux libres vis-à-vis des principales cibles moléculaires biologiques. Elles ont abouti à l'identification de plusieurs marqueurs intéressants [9] [10] [11].
S'il est un domaine où le monde de la chimie rencontre celui de des sciences du vivant, c'est bien celui de la recherche sur les espèces radicalaires. En effet, l'engouement actuel de la communauté scientifique et du monde médical pour les antioxydants ne se cantonne pas à un effet de mode, mais résulte des connaissances nouvelles et passionnantes sur l'implication, directe ou indirecte, de la production de radicaux libres oxygénés (RLO) dans le développement de nombreuses pathologies [12]. Ainsi, la mise en jeu d'un stress oxydatif est susceptible de conduire au dysfonctionnement de certaines protéines ou lipides membranaires (lipoperoxydation) [13], qui s'explique certainement par une sensibilité des composants des membranes plasmiques ou des organites cellulaires. L'administration de certains composés tels que les agents cytostatiques (doxorubicine, bléomycine) ou l'alcool, ou les composés de la fumée de cigarette, est à l'origine d'une production radicalaire pouvant participer à la toxicité de ces agents. Le rôle des phénomènes inflammatoires apparaît également d'une importance majeure dans la genèse d'un stress oxydatif radicalaire [14].
Au sein des molécules, les électrons sont, le plus souvent, regroupés par paires. On parle d’appariement. Une molécule qui possède un électron non apparié ou électron célibataire, est appelée radical libre ou « doublet ».