La lutte contre l’excès radicalaire peut être envisagée par de nombreuses modalités.
o Utilisation d’enzymes :
Les enzymes représentent les premières défenses naturelles contre les radicaux libres. On a donc cherché à en produire, par extraction ou recombinaison génétique
Les superoxydes dismutases :
L'enzyme la plus connue en thérapeutique est la Superoxyde Dismutase (SOD) qui a été utilisée sous forme de SOD bovine (Cu—Zn) libre avec une certaine efficacité dans le traitement de cystites induites par radiothérapie, dans la maladie de lapeyronie et dans les ostéoarthrites.
De même, dans l’ischémie du myocarde, divers travaux ont montré 1 ' effet protecteur de la SOD. L’administration expérimentale de SOD avant reperfusion a montré un effet bénéfique sur la taille de l’infarctus final mais aussi sur la fonction ventriculaire gauche [406].
SOD bovine :
Une SOD d'origine bovine a été initialement utilisée en médecine vétérinaire pour traiter les problèmes articulaires des chevaux. Les premiers essais de la SOD bovine en médecine humaine ont été réalisés pour traiter la
La SOD bovine a été testée dans les maladies rhumatoïdes, par voie intra— articulaire. Son activité a également été démontrée dans la prévention des dysplasies pulmonaires chez les prématurés par voie sous—cutanée. Mais son utilisation dans cette indication ne s’est pas développée du fait de la réticence à administré ä des nourrissons un produit d'origine bovine.
La SOD bovine a été testée dans d'autres indications, mais sur des séries limitées de malades [408] : - Maladie de Crohn, - Pancréatite aiguë, - Ischémie intestinale, - Anémie de Fanconi, - Maladie de la Peyronie.
Un groupe de malades atteints de la maladie d'Alzheimer a été traité pendant trois mois avec une SOD liposomale (par les équipes du Dr Tissot ä Genève et de Guy Jadot à Marseille). Les malades, qui ne parlaient plus, se sont remis ä balbutier et à tenter de s’alimenter.
SOD humaine :
Afin d’éviter le risque lié ä l'administration de protéine hétérologue (bien que la SOD bovine se soit révélée de bonne innocuité), les chercheurs se sont surtout intéressés ä la production de SOD humaine recombinante, issues du génie génétique [410][411]. Des essais cliniques de ces SOD recombinantes sont en cours, dans différentes indications [412][413] :
- colite ulcérative,
- dysplasie bronchopulmonaire des prématurés, - arthrite rhumatoïde,
- prévention des lésions de reperfusion. Cependant, aucun résultat n'a encore été publié. SOD synthétiques :
D’autres recherches ont pour but la mise au point de molécules de faible masse moléculaire, ayant une activité SOD.
Des complexes organométalliques, à atomes de cuivre, de manganèse ou de fer, qui miment le site actif de la SOD, ont été proposés depuis longtemps. Ainsi, des complexes de cuivre avec de petites molécules organiques, telles que la penicillamine, le salicylate ou l'acetylsalicylate, ont révélé in vitro une activité catalytique [414][415].
La catalase :
La catalase est moins étudiée que la SOD. Elle a été testée il y a longtemps comme anticancéreux. Actuellement cette enzyme présente un regain d'intérêt en traitement simultané avec la SOD [416]. En effet, elle complète l'action de la SOD et une action synergique de ces deux enzymes a été observée in vitro dans l'inhibition de phénomènes inflammatoires [417].
EPUROX® est un mélange de SOD et de catalase commercialisé en Roumanie pour le traitement de maladies rhumatismales, inflammatoires et allergiques (par injections locales). Les résultats sont cependant contestés par certains auteurs [418].
Des applications locales de catalase sur la peau d'enfants atteints de Xeroderma pigmentosum ont entraîné une stabilisation du développement des tumeurs cutanées. La catalase a également un effet protecteur vis à vis de l’ischémie myocardique[419]. On a pu observer une très nette diminution des troubles du rythme ventriculaires sur cœurs de rats reperfusés soumis ä une protection par catalase et SOD.
La glutathion peroxydase :
L’institut Henri—Beaufour teste chez l’animal deux dérivés séléniés, un inhibiteur du système de l'acide arachidonique dans les allergies et le bronchospasme, et un captodateur à activité anti-PAF et anti-lipidoperoxydante dans le traitement de l‘ ischémie [420].
o Diminuer la production radicalaire
Une autre façon de lutter contre la production radicalaire est de renforcer les mécanismes de défenses endogènes enzymatiques en apportant des cofacteurs déficitaires. Ces cofacteurs sont des oligoéléments en déficit souvent important chez les malades où on soupçonne un excès de radicaux libres (cancer, polyarthrite, diabète, cirrhose).
L‘apport de l'oligoélément ä des doses nutritionnelles ou supérieures normalise l'activité enzymatique.
Le sélénium :
Le sélénium est un oligoélément minéral essentiel, qui se trouve dans l'organisme ä des concentrations très faibles. Il joue un rôle nutritionnel important grâce ä son action antioxydante. En effet, l'une des enzymes les plus importantes contre l'oxydation cellulaire est la glutathion peroxydase. Or,
la GPX est une séléno—enzyme : elle contient du sélénium, sous forme de sélénocystéine, ä chacun de ses quatre sites catalytiques.
Un déficit en sélénium ne permet plus ä la glutathion peroxydase cellulaire de faire face aux attaques radicalaires. Pour éviter une accumulation de radicaux
Dans la maladie d'Alzheimer, le taux de glutathion peroxydase est modifié. Un maintien de taux relativement élevé de sélénium pourrait permettre une meilleure activité de le GPase, et peut être un effet protecteur plus efficace contre les radicaux libres[420].
Il est à noter que le sélénium organique donne de meilleurs résultats quand il est associé ä des Vitamines (vitamine E par exemple) car les effets sont synergiques. Le sélénium semble exercer un effet protecteur contre les cancers et les maladies cardiovasculaires. On lui reconnaît de plus, des propriétés anti-inflammatoires, immunostimulantes et cosmétodynamiques pour la peau[421].
Le zinc :
Le zinc participe a la défense antiradicalaire de l'organisme en tant que métallo—enzyme, par l'intermédiaire de la superoxyde dismutase. Il joue un rôle fondamental dans la défense immunitaire. Son déficit peut favoriser la cancérisation et l‘athérogénèse. Il possède un effet anti—inflammatoire, qui pourrait provenir de son action préventive sur la formation des radicaux libres [422].
Le cuivre :
L'utilisation en thérapeutique des enzymes antioxydantes s'est avérée décevante, sans doute parce que la quasi-totalité des essais thérapeutiques ont porté sur le superoxyde dismutase cuivre-zinc cytosolique, enzyme ambiguë quant à son rôle strictement antioxydant puisque sa surexpression fait produire à la cellule du peroxyde d'hydrogène plus dangereux que le superoxyde, car étant neutre, il traverse les membranes et peut générer OH- par la réaction de Fenton [426].
Les enzymes à sélénium comme les protéines soufrées (métallothionéines, thioredoxines) seraient théoriquement beaucoup plus intéressantes mais doivent être produites en grande quantité par génie génétique et testées chez l'animal.
Deux autres approches semblent prometteuses : la thérapie génique et le transfert de protéines ciblées[427][428]. La thérapie génique par transfert de gènes antioxydants a donné des résultats encourageants chez l'animal : diminution des conséquences de l'ischémie du myocarde par les gènes de la catalase ou des SOD, suppression des métastases de cancer du poumon par le gène de la SOD extracellulaire, suppression des tumeurs gliales par la SOD. Le transfert de protéines taguées permet de les faire pénétrer dans les cellules, grâce à une petite séquence peptidique cationique, le PTD (ou « protein transduction domain »)[429], qui par un récepteur membranaire et de l'énergie, permet à la protéine fusionnée de traverser la membrane plasmique et même la barrière hématoméningée. Il a été récemment montré qu'il était ainsi possible de faire entrer des protéines antioxydantes dans des îlots de Langerhans (cellules
L’équilibre entre les composés oxydants dérivés de l’oxygène et les défenses antioxydantes présentes dans l’organisme donne lieu à une harmonie subtile permettant aux radicaux libres d’exercer leur rôle physiologique (signalisation cellulaire notamment) sans provoquer de dégâts collatéraux sur les cellules. Cet équilibre peut se rompre suite à plusieurs facteurs endogènes ou exogènes suscitant alors de graves dommages cellulaires dus aux radicaux libres dont la dangerosité dépend de leur nature et de leur lieu de production. Même si elle demeure difficile à démontrer, l’implication des radicaux libres dans de nombreuses pathologies, est indiscutable et communément admise. Cependant, le lien entre le stress oxydant engendré par radicaux libres et les pathologies qu’on leur associe est complexe à déterminer.
En effet, il est difficile de savoir si le stress oxydant est l’origine ou la répercussion des pathologies auxquelles il est lié. Le stress oxydant est impliqué dans le vieillissement cellulaire ce qui intéresse notamment l’industrie cosmétologique qui cherche à interrompre les processus de vieillissement cutané en agissant sur les phénomènes oxydatifs qui se produisent dans les cellules de la peau. L’évaluation du stress oxydant n’est pas aisée du fait des propriétés intrinsèques des radicaux libres et car les techniques développées jusqu’à ce jour ne sont ni standardisées ni optimisées pour une utilisation quasi quotidienne qui serait par ailleurs intéressante en médecine préventive. Lorsque les espèces réactives à l’oxygène ont provoqué des dégâts cellulaires, il n’y a aucun moyen thérapeutique d’action. C’est pourquoi la lutte contre le stress oxydant est essentiellement préventive avec des supplémentations nutritionnelles en antioxydants. D’autres techniques se sont avérées efficaces : la thérapie génique par transfert de gènes antioxydants et le transfert de protéines ciblées. Le nombre de publications concernant le stress oxydant ne cesse d’augmenter
Résumé
Titre : Les radicaux libres : effets, mécanismes et approches thérapeutiques Auteur : Zaidane Eddhima
Rapporteur : Pr Fatima Jabouirik
Mots clés : Radicaux libres ; stress oxydant ; antioxydants ; signalisation cellulaire ; étiopathogénèse.
Depuis sa découverte en 1772 par Scheele, le dioxygène est au centre de nombreuses controverses. A la fois indispensable à la vie et toxique, il est à l’origine du stress oxydant. L'étude du stress oxydatif a bénéficié, au cours de ces dernières années, des données physicochimiques relatives au métabolisme de I'oxygène, qui est un bi-radical susceptible de rentrer dans des réactions multiples : les réactions d'oxydo-réduction.
Les radicaux libres, médiateurs du stress oxydant, sont des substances chimiques très instables qui cherchent à se stabiliser en réagissant avec différentes molécules biologiques, avec comme conséquence l’apparition de dégâts irréversibles au niveau des lipides, glucides, protéines et acides nucléiques.
Différents mécanismes cellulaires de réparation, de défense et de maintien de l’homéostasie sont continuellement activés au cours de la vie. Ils permettent d’établir un équilibre temporaire face aux agressions successives endogènes et exogènes. Comprendre et modifier l’équilibre des forces dans cette lutte, c’est l’un des enjeux de la recherche sur le vieillissement cellulaire.
Ce travail de synthèse résume les mécanismes de production des radicaux libres, leurs effets au niveau des cibles biologiques et leur implication dans les pathologies
Summary
Title: Free Radicals: effects, mechanisms and therapeutic approach Author: Zaidane Eddhima
Reporter : Pr Fatima Jabouirik
Key words: Free radicals; oxidative stress; antioxidants; cellular signalization;
ethiopathogenesis.
Since its discovery in 1772 by Scheele, dioxygen is at the center of many controversies. Essential to life and toxic, it is at the origin of the oxidative stress. In recent years, the study of oxidative stress has benefited from physicochemical data relating to the metabolism of oxygen, which is a bi-radical capable of
entering into multiple reactions: the oxidation-reduction reactions.
Reactive oxygen species, mediators of oxidative stress, are very unstable chemicals that seek to stabilize themselves by reacting with different biological molecules, resulting in irreversible damage to lipids, carbohydrates, proteins and DNA.
Different cellular mechanisms of repair, defense and maintenance of homeostasis are continually activated during the course of life. They make it possible to establish a temporary equilibrium in the face of successive
ﺺﺨﻠﻣ ﻲﺟﻼﻌﻟا ﺞﮭﻨﻟاو تﺎﯿﻟﻵاو رﺎﺛﻵا :ةﺮﺤﻟا روﺬﺠﻟا: ناﻮﻨﻌﻟا ﻚﯾﺮﯾﻮﺑﺎﺟ ﺔﻤطﺎﻓ .ةد : ﺔﻓﺮﺸﻤﻟا : فﺮط ﻦﻣ ﺔﻤﯿھﺪﻟا ناﺪﯾز تﺎﻤﻠﻜﻟا ةﺮﺤﻟا روﺬﺠﻟا : ﺔﯿﺳﺎﺳﻷا ، يﺪﺴﻛﺄﺘﻟا دﺎﮭﺟﻹا ، ةﺪﺴﻛﻷا تادﺎﻀﻣ ، ﺔﯾﻮﻠﺨﻟا تارﺎﺷﻹا ، تﺎﺒﺒﺴﻣ ضاﺮﻣﻷا ، فﺎﺸﺘﻛا ﺬﻨﻣ ﻦﯿﺠﺴﻛﻷا ﻲﺋﺎﻨﺛ ﺔﻨﺳ 1772 ﻞﺒﻗ ﻦﻣ “ ﻞﯿﯿﺷ ” يروﺮﺿ ﮫﻧﻻ ﻚﻟاذ .لﺪﺠﻟا ﻦﻣ ﺮﯿﺜﻜﻟا ﻖﻠﺧ ، ، مﺎﺳ ﮫﻧا ﻻا ةﺎﯿﺤﻠﻟ لاﺰﺘﺧﻻاو ةﺪﺴﻛﻷا تﺎﯿﻠﻤﻋ :ةدﺪﻌﺘﻣ تﻼﻋﺎﻔﺗ ﻲﻓ ﻞﺧﺪﺗ ﺪﻗ ﺔﯿﻟﺎﻜﯾدار ﺔﯿﺋﺎﻨﺛ ﮫﻧا . ﮫﻧا يﺪﺴﻛﺄﺘﻟا دﺎﮭﺟﻹا ﻞﺻأ ﻲﻓ ﺎﻀﯾا . ﺮﯿﻏ ﺔﯿﺋﺎﯿﻤﯿﻛ داﻮﻣ ﻲھ ،ةﺪﺴﻛﻻا ﻦﻣ ءﺎﻄﺳو ،ﺔﯿﻠﻋﺎﻔﺘﻟا ﻦﯿﺠﺴﻛﻻا عاﻮﻧأ ﺮﻘﺘﺴﻣ ﻲﻓ ىدأ ﺎﻤﻣ ،ﺔﻔﻠﺘﺨﻣ ﺔﯿﺟﻮﻟﻮﯿﺑ تﺎﺌﯾﺰﺟ ﻊﻣ ﻞﻋﺎﻔﺘﻟا لﻼﺧ راﺮﻘﺘﺳﻻا ﻖﯿﻘﺤﺗ ﻰﻟإ ﻰﻌﺴﺗ ﻲﺘﻟا ﺔﯾﺎﻐﻠﻟ ة يوﻮﻨﻟا ﺾﻤﺤﻟاو تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻟاو تارﺪﯿھﻮﺑﺮﻜﻟاو نﻮھﺪﻟا ﺺﺨﺗ ﺎﮭﺴﻜﻋ ﻦﻜﻤﯾ ﻻ راﺮﺿأ . تﺎﯿﻟآ ﻂﯿﺸﻨﺗ ﻢﺘﯾ راﺮﻤﺘﺳﺎﺑ نزاﻮﺘﻟا ﻰﻠﻋ ظﺎﻔﺤﻟاو عﺎﻓﺪﻟاو ﺔﯿﻠﺨﻟا حﻼﺻﻺﻟ ﺔﻔﻠﺘﺨﻣ ﺖﻗﺆﻣ نزاﻮﺗ ﻞﻌﺠﺗ ﻲﻜﻟ ﺔﮭﺟاﻮﻣ ﻲﻓ .ﺔﯿﺟرﺎﺨﻟاو ﺔﯿﻠﺧاﺪﻟا ﺔﺒﻗﺎﻌﺘﻤﻟا تاءاﺪﺘﻋﻻا ﺔﺧﻮﺨﯿﺸﻟا لﺎﺠﻣ ﻲﻓ ثﺎﺤﺑﻷا تﺎﺣﻮﻤط ﻦﻣ ةﺪﺣاو ﻲھ ﺔﻛﺮﻌﻤﻟا هﺬھ ﻲﻓ ىﻮﻘﻟا ﻦﯾزاﻮﻣ ﺮﯿﯿﻐﺗو ﻢﮭﻓ نإ ﺔﯾﻮﻠﺨﻟا . ﻢﮭﺘﻛرﺎﺸﻣو ﺔﯿﺟﻮﻟﻮﯿﺒﻟا ﺎھرﺎﺛآو ﺔﯿﻠﻋﺎﻔﺘﻟا ﻦﯿﺠﺴﻛﻻا عاﻮﻧأ ﻦﻣ ﻞﯿﺟ ﻖﯿﻠﺨﺗ تﺎﯿﻟآ ﺺﺨﻠﯾ ﻞﻤﻌﻟا اﺬھ ،ﺔﯾﺮﺸﺒﻟا ضاﺮﻣﻷا ﻲﻓ ةدﺎﻀﻤﻟا تﺎﺟﻼﻌﻟا و ةﺪﺴﻛﻻا ﺔﻟﺎﺣ ﻢﯿﯿﻘﺗو ،ﻢﺴﺠﻟا ﻲﻓ ﺔﺻﺎﺨﻟا عﺎﻓﺪﻟا ﻢﻈﻧو ةﺪﺴﻛﻸﻟ .
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