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LES RADICAUX LIBRES : EFFETS, MECANISMES ET APPROCHES THERAPEUTIQUES

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Academic year: 2021

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32

(3)

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

(4)

1-

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie-Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne - Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie-Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie-Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie-Réanimation - Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie Galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie-ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie-Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie - Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie Thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale - Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie-Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

(5)

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie-Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie-Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie-Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie - Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie-Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie-Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie-Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie-Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie-Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

(6)

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie - Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie - Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie-Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie - Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-Phtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-Phtisiologie - Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-Phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

(7)

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-Phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie-Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

(8)

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie-Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie-Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie-Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie-Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie-Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie-Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie-Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie-Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie - Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

(9)

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie-Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie-Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie-Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie-Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie-Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie-Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie

Decembre 2006

(10)

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie Générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie Générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie-Réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie Médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie-Réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation Médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo-Phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie Biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-Chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine Interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie Générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie-Orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine Interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-Chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-Chirurgie - Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie-Réanimation

(11)

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine Interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie-Obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-Entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie Biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie-Réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie-Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

(12)

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie-Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie-Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie-Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie-Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie-Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie-Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie-Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie-Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

(13)

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie-Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale

MAI 2013

Pr. BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie-Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie-Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

(14)

AVRIL 2014

Pr. ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

(15)

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-Chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-Chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie Moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah Chef du Service des Ressources Humaines

(16)
(17)

Avant que de partir, je veux, chères Avettes, graver mon nom sur ces

feuillets, arbuste béni qui a pris toute sa sève aux alentours de vos

demeures.

À son ombre, j’ai repose mes fatigues, j’ai pansé mes blessures.

Son horizon suffit à mes désirs, car j’y vois les cieux.

Sa solitude est plus douce que profonde. Vos amis la visitent.

Vous l’égayez par vos chants.

Et puisque vous ne mourrez pas, chères Avettes, vous chanterez encore

et toujours, dans la feuillée voisine, ou reposeront mes mânes.

Merci.

(18)

À ceux qui me sont les plus chers

À ceux qui ont toujours crus en moi

(19)

À mon très cher père,

Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as consentis

pour notre éducation et notre formation.

Tu as toujours souhaité le meilleur pour nous.

Tu as fournis beaucoup d’efforts aussi bien physiques

que moraux à notre égard.

Tu n’as jamais cessé de nous encourager et de prier pour nous.

Tu as su m’inculquer le sens de la responsabilité, de l’optimisme

et de la confiance en soi face aux difficultés de la vie.

C’est grâce à tes percepts que nous avions appris à compter

sur nous-mêmes.

En ce jour, j'espère réaliser l'un de tes rêves.

Père : je t’aime et je te dois ce que je suis aujourd’hui

(20)

À ma merveilleuse mère,

Ce travail représente le si peu avec lequel je pourrai te remercier.

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer

ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé

depuis ma naissance, durant mon enfance et à l’âge adulte.

Tu m’as comblé avec ta tendresse et affection tout au long

de mon parcours. Tu n’as cessé de me soutenir et de m’encourager

durant toutes les années de mes études, tu as toujours été présente

à mes côtés pour me consoler quand il fallait. En ce jour mémorable,

pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de ma vive

reconnaissance et ma profonde estime.

Je dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.

Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder bonheur,

(21)

À mon frère,

Pour toute l’ambiance dont tu m’as entouré,

pour toute la spontanéité et ton élan chaleureux,

Je te dédie ce travail.

Je te souhaite une vie pleine de bonheur

et que je sois toujours le frère dont vous serez fier.

Puisse Dieu le tout puissant te protéger et consolider

(22)

À la mémoire de mes grands-parents,

Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur,

je vous dédie aujourd’hui ma réussite. Que Dieu,

le miséricordieux, vous accueille dans son éternel paradis.

(23)

À mes cher(e)s ami(e)s,

Aucun mot ne saurait exprimer toute ma gratitude

et ma reconnaissance envers vous, pour votre soutien

et votre patience, pour vos efforts et votre dévouement.

Je dédie ce travail à toutes nos préparations, les jours et les nuits

blanches, nos larmes et nos fous rires, nos déceptions et nos éclats de

joie. A tous les moments qu’on a passés ensemble .A notre belle amitié.

Que dieu vous comble de bonheur, de santé, de succès et de prospérité

dans votre vie et vous protège.

(24)

À tous ceux qui me sont très chers et que j’ai omis de citer

À tous ceux qui ont cette pénible tâche

de soulager les gens et de diminuer leurs souffrances

À toutes les personnes malades et qui souffrent.

À toute personne qui a contribué de près

ou de loin à la réalisation de ce travail.

(25)
(26)

À notre maitre et Président de thèse

Monsieur ABDELALI BENTAHILA

Professeur de pédiatrie

Nous vous sommes infiniment reconnaissant du grand honneur

que vous nous faites en acceptent de présider le jury de cette thèse.

Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont

toujours suscité en nous une grande estime.

Veuillez trouver ici, cher Maitre le témoignage de notre vive

gratitude, haute considération et profond respect.

(27)

À notre maître et rapporteur de thèse

Madame FATIMA JABOUIRIK

Professeur de pédiatrie

Vous nous avez inspiré le sujet de thèse, vous nous avez guidé

tout au long de son élaboration, avec bienveillance et compréhension,

flexibilité et disponibilité ont été les qualités les plus marquantes au

cours de cette collaboration. Votre accueil si simple, vos qualités

humaines rares, vos qualités professionnelles ont été un enseignant

complémentaire pour notre vie professionnelle et privée.

Veuillez accepter ici, chère maître, l’expression de notre gratitude et

l’expression de notre profonde reconnaissance.

(28)

À notre maître et juge de thèse

Madame SAKINA EL HAMZAOUI

Professeur de Microbiologie

Nous avons été touchés par la grande amabilité avec

laquelle vous avez accepté de siéger dans notre jury.

Cet honneur que vous nous faites est pour nous l’occasion

de vous témoigner respect et considération.

Soyez assuré de nos remerciements sincères.

(29)

À notre maître et juge de thèse

Madame SAIDA TELLAL

Professeur de Biochimie et Biochimie clinique

Nous sommes très sensibles par l’honneur

que vous nous faites en acceptant de juger notre travail.

Nous avons admiré vos qualités scientifiques,

humaines et pédagogiques.

Veuillez trouver, cher maître, à travers ce modeste

travail la manifestation de notre plus haute estime

(30)

À notre maître et juge de thèse

Monsieur YASSINE SAKHSOUKH

Professeur de Microbiologie

C’est pour nous un immense plaisir de vous voir siéger

parmi le jury de notre thèse.

Vos qualités humaines et professionnelles sont exemplaires.

Nous vous prions de croire en l’expression de notre respect et

(31)

Les radicaux libres :

Effets, mécanismes

et approches thérapeutiques

(32)
(33)

SOMMAIRE

I.Introduction ...1 II. Historique ...4 III. Rappel biochimique ...7  L’oxygène et ses propriétés oxydantes/ toxicité cellulaire ... 8

 La production d’anion superoxyde à la base du processus de stress

oxydatif ... 10 IV. Donneés biologiques ... 14  Origine et systèmes de défense ... 17 o Sources exogènes de ROS ... 20 o Sources de ROS in vivo... 20 o Les systèmes de protection anti oxydants ... 33  Les systèmes enzymatiques antioxydants ... 35  Nosologie et intérêt en pathologie humaine ... 41  Effets métaboliques et cellulaires des radicaux libres sur l’organisme ... 42 o La peroxydation lipidique... 42 o Effets sur le métabolisme protéique ... 48 o Les lésions oxydatives de l’ADN ... 51  Classification des marqueurs et évaluation biologique ... 54 o Biomarqueurs de la peroxydation lipidique : ... 55 o Biomarqueurs de l’oxydation des protéines : ... 56

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V. Implications medicales ... 64  Le vieillissement organique et cellulaire ... 69 o La théorie radicalaire : ... 69 o La restriction calorique ... 72 o Les conséquences du vieillissement cellulaire ... 75  Stress oxydatif et affections cardiovasculaires ... 76 o Le syndrome de reperfusion ischémie ... 79 o L’insuffisance cardiaque ... 82 o L’athérosclérose ... 82 o L’hyper agrégation plaquettaire ... 84 o Le vasospasme cérébral ... 85  Maladies Neurodégénératives ... 86 o Maladie d’Alzheimer... 87 o Maladie de Parkinson : ... 91 o La sclérose latérale amyotrophique : ... 97  Stress oxydatif et altérations de la paroi digestive ...102  Radicaux libres et ophtalmologie ... 106 o La cataracte : ... 109 o Les dégénérescences rétiniennes : ... 109 o Dégénérescence maculaire liée à l’Âge ... 110 o Les maladies inflammatoires de l’œil : ... 110  Stress oxydatif et maladies infectieuses ... 111 o Le virus de l’immunodéficience humaine ... 111 o Stress oxydant et tuberculose ... 113

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o Le lupus érythémateux disséminé ... 121 o La thyroïdite d’Hashimoto ... 124 VI. Perspectives d’avenir ... 126  La prévention nutritionnelle ...127  Les stratégies thérapeutiques ... 137 VI. Conclusion ... 144 Résumés ... 146 Bibliographie ... 150

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Les radicaux libres sont des espèces chimiques possédant un électron célibataire sur leur couche périphérique pouvant naitre à partir de tout atome par gain d’un électron générant un radical chargé négativement (réduction) ou perte d’un de ses électrons avec création d’un radical à charge positive (oxydation) ,ils ont un fort degré de réactivité au sein des tissus pouvant ainsi déclencher des réactions en chaines souvent très rapides de l’ordre de 10-4 secondes.

Depuis leur découverte il y a un peu plus de 63 ans, Harman et al. évoquent pour la première fois en 1956 l’hypothèse selon laquelle l’accumulation des dommages moléculaires et cellulaires causes par les radicaux libres centrés sur l’oxygène serait responsable des phénomènes du vieillissement. Ils ont été longtemps considérés comme nuisibles, responsables de potentiels dommages à l’ADN, aux protéines et aux lipides. Cependant, la description de la production d’anion superoxyde (O2•-) par les cellules phagocytaires dans la lutte contre les pathogènes, celle du rôle biologique du monoxyde d’azote (NO) ainsi que la découverte des enzymes productrices qui leur sont associées soulignent également le rôle physiologique du stress oxydant. Passé un certain seuil de stress, ces agressions qu’elles soient endogènes ou exogènes, deviennent délétère.

Appréhender et exploiter ces données, ce n’est pas seulement comprendre que les radicaux libres ont un rôle clé dans la réponse au stress cellulaire qui est secondaire à un état de rupture de l’équilibre entre le système de défense de

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Depuis plusieurs années maintenant, la production contrôlée de radicaux libres apparait comme un mécanisme incontournable de la régulation et de la signalisation cellulaires qui participe au maintien de l’homéostasie radicalaire de la cellule. Une perturbation de cette homéostasie est considérée à l’heure actuelle comme impliquée dans le développement de nombreuses pathologies, et la compréhension des mécanismes d’action des radicaux libres devient un enjeu clinique.

Cette revue bibliographique est une analyse des travaux centrés sur l’étude des radicaux libres dont les objectifs sont de :

- Développer les modes d’actions biochimiques des radicaux libres - Décrire les aspects biologiques et cliniques du stress oxydant

- Détailler les principales mesures thérapeutiques et stratégies de luttes antioxydantes.

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L’Oxygène (ou dioxygène O2) fut mentionné la toute première fois par

Scheele en 1772 dans le seul ouvrage qu’il publiera, Chemische Abhandlung von

der Luft und dem Feuer (Traité chimique de l’air et du feu, 1777).Identifié dans

l’air par Lavoisier en 1774, il décrivit son rôle capital dans la combustion lui donna ainsi son nom à partir du grec oxys et gennan ce qui signifie « qui génère de l’acide ». Il est le premier à lui soupçonner un rôle néfaste mais il fût

guillotiné avant d’avoir pu le prouver. Gaz indispensable à la vie, l’oxygène est

nécessaire pour produire de l’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) par l’intermédiaire des chaînes mitochondriales de transport d’électrons. Ce gain d’électrons aboutit à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), appelées également formes réactives de l’oxygène par certains auteurs, au potentiel oxydant très élevé dont font partie les radicaux libres.

Les radicaux libres ont été découverts dans les systèmes biologiques il y a près de soixante ans (Commoner et al, 1954) [1]. La théorie radicalaire du vieillissement a été proposée par Harman en 1956 [2]. Depuis cette date, des marqueurs ont été mis au point afin de vérifier cette hypothèse [3]. Le stress oxydant qui résulte, rappelons-le, d'un déséquilibre de la balance entre pro-oxydants et antipro-oxydants, peut être évalué selon quatre approches principales faisant appel à la mesure :

- des radicaux libres,

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En 1969, les Américains McCord et Fridovich isolent à partir de globules rouges humains, un système enzymatique antioxydant, la superoxyde dismutase (SOD), capable d’éliminer l’anion superoxyde, démontrant ainsi pour la première fois, que notre organisme produit des radicaux libres oxygénés [4]. Cette découverte sera le point de départ, dans le monde entier, de nombreuses

recherches sur le stress oxydant et les antioxydants.

Le stress oxydant est étroitement lié au vieillissement cellulaire et à de nombreuses pathologies (Halliwell et Gutteridge, 1984) [5].

Ces radicaux libres, utiles à l’organisme à faibles doses, sont produits par divers mécanismes physiologiques [6]. Lorsque la production devient excessive, les différents systèmes antioxydants se mettent en place mais peuvent être dépassés. Ce déséquilibre entre la production des ERO et les capacités cellulaires antioxydantes correspond au stress oxydant [7].

Dans le début de la décennie 90, de nombreux travaux ont été surtout consacrés aux systèmes antioxydants plasmatiques et érythrocytaires au cours du vieillissement [8]. Depuis quelques années, des recherches fondamentales ont été ciblées sur les dommages créés par les radicaux libres vis-à-vis des principales cibles moléculaires biologiques. Elles ont abouti à l'identification de plusieurs marqueurs intéressants [9] [10] [11].

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S'il est un domaine où le monde de la chimie rencontre celui de des sciences du vivant, c'est bien celui de la recherche sur les espèces radicalaires. En effet, l'engouement actuel de la communauté scientifique et du monde médical pour les antioxydants ne se cantonne pas à un effet de mode, mais résulte des connaissances nouvelles et passionnantes sur l'implication, directe ou indirecte, de la production de radicaux libres oxygénés (RLO) dans le développement de nombreuses pathologies [12]. Ainsi, la mise en jeu d'un stress oxydatif est susceptible de conduire au dysfonctionnement de certaines protéines ou lipides membranaires (lipoperoxydation) [13], qui s'explique certainement par une sensibilité des composants des membranes plasmiques ou des organites cellulaires. L'administration de certains composés tels que les agents cytostatiques (doxorubicine, bléomycine) ou l'alcool, ou les composés de la fumée de cigarette, est à l'origine d'une production radicalaire pouvant participer à la toxicité de ces agents. Le rôle des phénomènes inflammatoires apparaît également d'une importance majeure dans la genèse d'un stress oxydatif radicalaire [14].

Au sein des molécules, les électrons sont, le plus souvent, regroupés par paires. On parle d’appariement. Une molécule qui possède un électron non apparié ou électron célibataire, est appelée radical libre ou « doublet ».

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Les radicaux libres peuvent ainsi être définis comme des espèces chimiques, paramagnétiques, éventuellement peu stables, caractérisées par un électron non apparié ou célibataire sur leur orbitale externe : cet électron est représenté de manière conventionnelle par un point. (Figure 1 )

L’O2 est capable d’entretenir les réactions radicalaires. En effet, la recombinaison de deux radicaux libres arrête la réaction mais la présence quasi-permanente d’O2 empêche cette dimérisation et le radical libre réagit avec O2 pour produire de nouveaux radicaux. Il s’agit, la plupart du temps, de réactions en chaîne.

Lorsqu'il se trouve sous forme non activée, la structure chimique particulière du dioxygène lui confère une faible réactivité vis-à-vis de la majorité des molécules organiques. Par contre, on peut retrouver l'oxygène sous des formes activées, par des métaux de transition par exemple, où il est susceptible de donner lieu à des réactions radicalaires. Ainsi, le gain d'un

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Deby-Dupont et al. (2002) [16] nous expliquent que chez l’Homme sain, l’exposition à 100% d’O2 à la pression atmosphérique provoque une situation d’hyperoxie et peut provoquer de graves lésions :

- Après 10 heures d’exposition, une trachéo-bronchite (réversible rapidement) apparaît ;

- Après 24 heures d’exposition, un syndrome de détresse respiratoire aiguë se met en place ;

- Après 24 à 48 heures d’exposition, on trouve une concentration élevée en albumine dans les liquides de lavage broncho-alvéolaire ce qui signifie que la barrière alvéolo-capillaire est détériorée, signant une atteinte de l’endothélium capillaire ;

- Enfin, des dégâts pulmonaires étendus sont visibles en 4 à 6 jours d’exposition.

Les auteurs s’accordent sur le fait que la toxicité de l’oxygène est majoritairement liée à la production d’ERO à des concentrations qui dépassent les capacités antioxydantes de l’organisme [17] [18]. Ces ERO causent des dommages in situ et réagissent avec les cellules puis déclenchent une réaction inflammatoire avec production de médiateurs [19].

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L'anion superoxyde (O2 •–)

est un radical libre chargé négativement issu de la réduction monovalente de l'oxygène moléculaire :

O2 + e– → O2 •–

L'anion superoxyde est produit dans la chaine respiratoire mitochondriale qui est responsable de 80% de la production dans les cellules non phagocytaires selon Carriere et al. (2006) confirmée par Turrens (2003) [20] [21]. Lors de l’oxydation des glucides et lipides par le cycle de Krebs, la glycation non enzymatique des protéines et leur dégradation subséquente, tout ceci moyennant un apport d'énergie, ou en présence d'enzymes (oxydases). Il peut constituer un

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En première approximation, on peut considérer que le radicale hydroxyl est le radical libre responsable du stress oxydant.

Les organismes vivants possèdent des systèmes de défense ; ainsi à l’état physiologique il existe un équilibre "naturel" entre la production des radicaux libres et les systèmes antioxydants. Sous certaines conditions, il apparaît un déséquilibre provoqué soit par une production exagérée de radicaux libres soit par une diminution des défenses antioxydantes sous l’effet de certains stimuli pathologiques endogènes (hyper-LDLémie, hypertension, diabète…) ou

exogènes (polluants environnementaux, tabagisme…). On parle alors de stress

oxydant à l’origine bien souvent d’altérations moléculaires participant à de nombreux processus pathologiques comme l’athérosclérose, l’inflammation, la dégénérescence neuronale [22] [23] … Cependant, il est difficile d’évaluer le rôle précis de ces ROS au cours des différents stades du processus pathologique [24].

Selon Valko et al. (2007) et d’autres auteurs, on estime entre 1 et 4 % la quantité de dioxygène qui subit une réduction mono électrique au niveau de l’ubiquinone au lieu de contribuer à la réduction complète du dioxygène en eau [24]. Les fuites se produisent essentiellement au niveau du complexe I et du

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Muller et al. (2004) ont montré que les radicaux superoxydes issus des fuites électroniques du complexe I sont exclusivement relargués dans la matrice et demeurent au sein de la mitochondrie tant que cette dernière reste intacte [26]. Le complexe III transporte les électrons de l’ubiquinol (QH2) au cytochrome c selon le mécanisme décrit par Mitchell en 1976 [27] [28]

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IV. Donneés

biologiques

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Lorsqu'on recherche dans les banques de données les articles qui s'intéressent au stress oxydatif, on trouve en décembre 2004 plus de 30 000 références ; quant au mot stress, il apparaît dans plus de 254 000 articles. De 1970 à 1980, on notait seulement la présence de 24 articles référencés dans des revues d'audience internationale. Depuis quelques années, chaque mois, 500 références nouvelles sur le stress oxydatif peuvent apparaître dans la littérature ; ce qui démontre l'explosion des travaux dans ce domaine.

Le stress oxydant est communément défini comme un déséquilibre entre les systèmes oxydants et les capacités antioxydantes d’un organisme, d’une cellule ou d’un compartiment cellulaire (Figure 2). Cette définition ne rend pas justice à la notion de stress qui est avant tout une réponse à une modification des conditions habituelles de vie cellulaire [28] [29]. Lorsque des ERO commencent à s’accumuler dans la cellule, ils peuvent être neutralisés par des molécules de défense antioxydantes présentes dans la cellule comme le glutathion, les vitamine E et C, la bilirubine, l’acide lipoïque, et des enzymes comme la

catalase, la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase, les

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Dans un premier temps, la cellule ne modifie pas ses propriétés biologiques. Si les ERO continuent à s’accumuler, une adaptation plus consistante de la cellule est nécessaire avec l’induction de gènes codant des enzymes antioxydantes, des protéines chaperons, des enzymes impliquées dans la réparation de l’ADN et des protéines. On observe aussi une répression des systèmes susceptibles de libérer des ERO, notamment la chaîne respiratoire, les cytochromes P450 [32] et la NADPH oxydase [33]. Dans ces conditions, nous pouvons parler de stress dans la mesure où la cellule a adapté ses fonctions biologiques, notamment son expression génique, aux modifications de son environnement (Figure 3). Souvent, l’induction des enzymes antioxydantes est perçue comme le révélateur de l’existence d’un stress oxydant, même si ceci a été remis partiellement en cause dans des expériences de génomique récentes [34]. À un stade ultime, la cellule peut suivre la voie de l’apoptose ou de la sénescence [35].

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 Origine et systèmes de défense

Les espèces réactives de l’oxygène sont une famille d’entités chimiques regroupant les dérivés non radicalaires (ne possédant pas d’électron célibataire) dont la toxicité est importante [anion peroxyde (O2 2-), peroxyde d’hydrogène (H2O2), peroxynitrite (ONOO-)] et les radicaux libres oxygénés (espèces chimiques possédant un électron célibataire – non apparié) qui intéresse notre propos [anion superoxyde (O2, radical hydroxyle (HO), monoxyde d’azote (NO) …].

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On peut distinguer les radicaux primaires, qui ont un rôle physiologique particulier et les radicaux secondaires, issus de la réaction des radicaux primaires avec des entités biochimiques cellulaires (lipides, protéines, glucides…) [36].

La présence d’espèces activées de l’oxygène a des conséquences potentiellement graves pour la cellule. Les organismes vivants possèdent des systèmes de défense ; ainsi à l’état physiologique il existe un équilibre "naturel" entre la production des radicaux libres et les systèmes antioxydants [37]. Sous certaines conditions, il apparaît un déséquilibre provoqué soit par une production exagérée de radicaux libres soit par une diminution des défenses antioxydantes sous l’effet de certains stimuli pathologiques endogènes (hyper-LDLémie, hypertension, diabète…) ou exogènes (polluants environnementaux, tabagisme.

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Ce stress oxydant à l’origine bien souvent d’altérations moléculaires participant à de nombreux processus pathologiques comme l’athérosclérose, l’inflammation, la dégénérescence neuronale … Cependant, il est difficile d’évaluer le rôle précis de ces ROS au cours des différents stades du processus pathologique [38]. Les ROS ont longtemps été considérées comme des agents cytotoxiques en raison des dommages oxydatifs qu’elles causent à la cellule. Cependant, il est important de noter le rôle de second messager que les radicaux superoxydes peuvent jouer au niveau des mécanismes de signalisation cellulaire [39] [40]. Ils sont ainsi impliqués dans les phénomènes d’apoptose, dans la prolifération des cellules musculaires lisses (cellules vasculaires) [41], dans l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales, ou bien encore dans

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o Sources exogènes de ROS

Elles sont surtout d’origine physique et chimique (ex. radiations X ou gamma, UV (315-400 nm), radiolyse de l’eau, réactions photochimiques ...) [44] [45].

o Sources de ROS in vivo

Des radicaux libres sont produits en permanence dans l’organisme, dans les mitochondries [46] ou lors de la phagocytose. Ils peuvent également se former au cours de mécanismes de détoxification après exposition à certaines espèces chimiques ou sous l’effet de radiations. Mais l’essentiel de leur production est

associé au métabolisme cellulaire de l’oxygène et aux réactions

d’oxydoréduction [47] [48].

De nombreux systèmes enzymatiques identifiés dans les cellules sont également capables de générer des oxydants :

- Les NAD(P) H oxydases sont des enzymes présentes dans la paroi vasculaire et qui génèrent O2 en utilisant NADH ou NADPH comme substrat [49] [50].

- La xanthine-oxydase joue un rôle important dans la production des ROS (particulièrement O2 et H2O2)[51], lors de l’ischémie/reperfusion

(56)

De plus, dans l’organisme, l’oxygène est réduit à 95 % dans les mitochondries (“Centrale énergétique de la cellule”) par voie enzymatique en molécule non toxique comme H2O. Cependant, il peut subir une réduction monoélectronique et former une espèce beaucoup plus réactive comme l’anion superoxyde O2-. Cet anion n’est pas le radical le plus délétère, cependant il peut donner naissance comme indiqué précédemment à des espèces beaucoup plus réactives comme le radical hydroxyle HO [56].

Ces ROS mitochondriales pourraient intervenir dans l’oxydation des LDL [57]

Dans l'organisme, il existe de nombreuses sources de formes réactives de l’oxygène (FRO) dont l’importance varie selon les tissus. On distingue deux groupes de FRO selon leur origine enzymatique ou non

 L’auto-oxydation des petites molécules :

L'auto-oxydation de molécules telles que la dopamine, l'adrénaline, les flavines et les hydroquinones est une source de FRO [58]. Le produit direct de ces auto-oxydations est souvent l'O2. Ainsi, l'auto-oxydation de la dopamine est en partie impliquée dans le processus apoptotique lors de pathologies neurodégénératives [59] [60]. (Notamment lors de la maladie de Parkinson. Il

a été mis en évidence que la formation de quinone par auto-oxydation de la dopamine endogène jouait un rôle majeur dans la dysfonction dopaminergique observée de cette maladie)

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 Le peroxysome

Un peroxysome est un organite cellulaire entouré par une membrane simple et ne contenant pas de matériel génétique. Un peroxysome contient de nombreuses enzymes générant une grande quantité d’H2O2. Toutefois l'H2O2 généré est rapidement détoxifié par la catalase peroxysomale. Cette utilisation par la catalase joue un rôle particulier dans l’homéostasie [61]. Cette réaction est particulièrement rénale et hépatique puisqu’un dysfonctionnement de la catalase peroxysomale accélère l'atteinte rénale chez les patients diabétiques [62].

 Le réticulum endoplasmique et le cycle catalytique du cytochrome P450

Le réticulum endoplasmique est un sous compartiment de la cellule. Il est séparé en réticulum endoplasmique rugueux et lisse. Le réticulum endoplasmique lisse contient des enzymes qui catalysent des réactions de détoxification des drogues liposolubles et d’autres métabolites toxiques. La plus connue de ces enzymes est le cytochrome P450 qui oxyde les acides gras insaturés et les xénobiotiques tout en produisant des ERO.

Les cytochromes P450 (CYP450) sont des complexes enzymatiques qui utilisent le dioxygène pour oxyder un substrat. Le fonctionnement des CYP450

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parfois conduire à la formation d’O2•- lorsque l’O2 subit une réduction monovalente. Certains CYP450, tels que le CYP2E1 impliqué dans le métabolisme de l’alcool, sont particulièrement pourvoyeurs d'O2. La majorité des CYP 450 sont localisés dans le réticulum endoplasmique. Certains sont cependant de siège mitochondrial. Ces CYP450 mitochondriaux possèdent une composante supplémentaire, la ferrédoxine qui joue le rôle de donneur d’électrons intermédiaire entre le NADPH et le substrat. Cette réaction de transfert est catalysée par la ferrédoxine réductase. Lorsque la concentration de ferrédoxine est limitée, la ferrédoxine réductase peut être responsable de la formation d'O2.

 La xanthine oxydase

La xanthine oxydase (XO) est une des deux formes de la xanthine oxydoréductase (XOR), l’autre étant la xanthine déshydrogénase (XDH) chez l’homme. La XOR est chez l'homme la principale enzyme responsable de la dégradation des bases puriques [64]. Elle catalyse les deux dernières étapes, c’est à dire l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine et catalyse la xanthine en acide urique [65]:

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La xanthine oxydase est une enzyme soluble qui produit ainsi des ERO. Cette enzyme est présente dans le sang, les cellules endothéliales des capillaires, et dans le foie et l'intestin grêle. La localisation cellulaire de la xanthine oxydase est principalement cytoplasmique. La production des ERO par la xanthine oxydase est faible en condition basale, mais jouerait un rôle dans les phénomènes d'ischémie - reperfusion. La xanthine oxydase entraîne la réduction de l’oxygène en O2.Cependant, in vivo, l’essentiel de l’oxydation de la xanthine et de l’hypoxanthine est assuré par la xanthine déshydrogénase qui utilise préférentiellement comme accepteur d’électrons la NAD+. Dans les conditions normales, le métabolisme des bases puriques entraine donc une source négligeable d’anion superoxyde. La conversion de la XDH en XO peut

cependant survenir au cours du syndrome d’ischémie - reperfusion. Une forte production d’anion superoxyde est alors être observée au cours de ce phénomène.

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 Les enzymes de la voie de l’acide arachidonique

L’acide arachidonique provient de l’hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2. L'acide arachidonique est un acide gras polyinsaturé qui joue un rôle de second messager via une voie de signalisation impliquant le contrôle de la protéine kinase C et de la MAP kinase p38. Ainsi dans les phénomènes d’apoptose ou de prolifération cellulaire, on observe la libération de grandes quantités de FRO [66]. L'acide arachidonique est le substrat de la lipooxygènase pour la synthèse des leucotriènes. Cette synthèse met en jeu une série d’oxydations qui implique la production de FRO. La production de FRO par cette voie pourrait jouer un rôle dans le cadre de l'initiation de la réponse inflammatoire.

 NADPH Oxydase

La NADPH oxydase (NOX) est un complexe enzymatique membranaire qui catalyse la réaction d’oxydation de la NADPH par le dioxygène (O2), et produit ainsi du NADP+, du H+ et de l'O2.

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Les NOX sont des protéines multimériques transmembranaires. Elles siègent au sein de la membrane plasmique, membrane nucléaire et de certaines membranes intracellulaires, vacuoles phagocytaires ou phagosomes et vésicules sécrétoires.

Chez l'Homme, il existe 7 variantes de la NADPH Oxydase: NOX 1, 2, 3, 4, 5 et DUOX (dualoxidase) 1 et 2. La NADPH oxydase a été initialement décrite dans les cellules phagocytaires (principalement NOX2) où elle joue un rôle fondamental dans la réponse immunitaire lors de la lutte contre les microorganismes [67] [68].

Les principales fonctions des NOX sont rappelées dans le tableau ci-dessous.

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 La mitochondrie

La mitochondrie est un organite intracellulaire qui produit la majorité de l'énergie pour la cellule sous forme d'ATP. Son rôle est donc crucial pour le fonctionnement de la cellule et pour sa survie. De plus la mitochondrie, via le fonctionnement de la chaine respiratoire, est considérée comme une des principales sources de FRO dans la cellule. La mitochondrie possède un système de double membrane (interne et externe) qui délimite l’espace matriciel mitochondrial dans lequel se trouvent, entre autres, les enzymes des voies métaboliques de Krebs et de la beta oxydation. Le catabolisme des glucides, acides gras et acides aminés, s'accompagne de la production d'équivalents réduits que sont le NADH et le FADH2. L’oxydation de ces équivalents réduits par l’O2 a lieu au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale et aboutit à la formation d’énergie.

Selon la théorie chimio-osmotique de Mitchell, les oxydations des équivalents réduits (NADH et FADH2) dans la chaine de transport d'électrons (ETC) sont couplées à un efflux de protons depuis la matrice vers l’espace inter membranaire [69]. Comme la membrane interne mitochondriale est peu perméable aux protons, un gradient électrochimique (potentiel électrique et pH) est ainsi produit. Ce gradient de protons représente donc une force poussant les protons à retourner dans la matrice mitochondriale. Lorsque les protons retournent dans la matrice par l’ATP synthase, l’énergie alors libérée permet la synthèse d’ATP par phosphorylation. Les oxydations et les phosphorylations

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La situation rencontrée au sein d’une cellule est celle d’un état intermédiaire entre les états respiratoire de repos, correspondant à l'état basale d'oxygène et sans phosphorylation, et l'état respiratoire stimulé avec la présence d’ADP en quantité suffisante afin de permettre les phosphorylations et donc la synthèse d'ATP par l'ATP synthase. Compte tenu de cela, il est établi que le fonctionnement même de la chaîne respiratoire entraine la production de FRO en conditions physiologiques. Il a été également montré que la production d’H2O2 par la chaine respiratoire mitochondriale est directement liée à la dismutation de l'anion superoxyde.

La production de FRO est conditionnée au flux d’électrons dans la chaîne respiratoire et au degré de réduction des transporteurs d’électrons. Il apparait néanmoins que la production d’anion superoxyde soit moins liée au flux d’électrons qu’au potentiel membranaire. En effet, une relation directe a été mise à jour entre le potentiel de membrane et la production d’anion superoxyde [70]. De même, il a été mis en évidence que la production de H2O2 produit par les mitochondries oxydées peut être inhibée par un découplant protonophore de l’ADP et du phosphate, par exemple le malonate, la roténone et le myxothiazol, et stimulée par l'antimycine A. L’effet de l'ADP sur la mitochondrie est également abolie par la carboxy atractylate et l’oligomycine. Une valeur seuil du

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créant un état actif mitochondrial entraine une oxydation accrue des transporteurs d’électrons. Cette oxydation provoque une réduction drastique de la production de FRO. Par l'utilisation d'inhibiteurs et d'agents découplants, de nombreux travaux ont identifié que les complexes I et III de la chaîne respiratoire mitochondriale étaient responsables de la production d’O2.

En effet, le complexe I catalyse la conversion de l'oxygène moléculaire en anion superoxyde par le transfert d'un électron sur l'oxygène moléculaire.

Expérimentalement, si le succinate est utilisé comme substrat du complexe I en l'absence de roténone, la production de d’O2•- est très importante, ce qui a permis d’identifier un flux inverse d’électrons du complexe II au complexe I. Ce flux inverse d’électrons est dû au fait qu’en absence d’ADP (état respiratoire 4), les électrons dérivés du succinate peuvent remonter au complexe I grâce au potentiel de membrane et ainsi réduire le NAD+ en NADH. Il a été mis en évidence que le complexe I produit l’anion superoxyde sur la face matricielle de la membrane interne mitochondriale, l’anion superoxyde est « dismuté » en H2O2 par la SOD mitochondriale. Le H2O2 diffuse secondairement vers le cytoplasme à travers la membrane interne mitochondriale qui est fortement imperméable aux protons. Dans ce cas, un traitement par un mimétique de la SOD exogène n’aura pas d’effet [72]. En revanche, il a été mis en évidence que la production d’anion superoxyde au niveau du complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale se réalisait sur la face cytoplasmique de la membrane interne. Dans ce cas, la production de l’H2O2 se fera au niveau

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Les mitochondries génèrent des FRO à partir de différents centres d'oxydo-réduction dans la chaîne respiratoire et d’autres voies métaboliques. Compte tenu du fonctionnement mitochondrial, la principale forme réactive générée par la mitochondrie est l’O2•-, qui peut ensuite être converti en H2O2 ou ONOO-. A un niveau de stress oxydant faible, l’activité mitochondriale des FRO joue un rôle dans la signalisation cellulaire. En revanche, à des niveaux plus élevés de FRO, les protéines et les lipides mitochondriaux sont susceptibles d'être oxydés [73]. Compte tenu de la capacité de la mitochondrie à induire des

FRO qui peuvent provoquer des dommages cellulaires pouvant conduire à la mort cellulaire, la modulation de l’activité mitochondriale représente depuis quelques années un axe majeur de recherche. La production mitochondriale de

FRO varie en fonction des tissus étudiés. Les tissus post-mitotiques comprenant l’ensemble des tissus musculaires et nerveux présentent la production mitochondriales de FRO la plus élevée [74]. Les axes de recherche portant sur la régulation mitochondriale des FRO se sont principalement orientés vers le vieillissement cellulaire, les maladies neurodégénératives et les cellules cancéreuses. A l’état de repos, la production mitochondriales de FRO est faible. La production de l’O2•- par une mitochondrie intacte de tissus post-mitotiques n’est quasiment pas détectable en présence de pyruvate/malate (fournissant du

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interne mitochondriale était initialement considérée comme complètement imperméable aux protons. Néanmoins, il a été rapporté que cette imperméabilité n’était pas absolue, permettant donc à une faible quantité de protons de retourner dans la matrice mitochondriale. Cette fuite de protons à travers la membrane est appelée proton leak [75]. Le couplage oxydation /phosphorylation est donc perfectible et la composition lipidique de la membrane est un élément capital de la perméabilité aux protons. Outre une perméabilité basale aux protons très faible, il a été mis en évidence que la présence de protéines enchâssées dans la membrane mitochondriale peut accroître la perméabilité aux protons [76]. Ces protéines découplantes ou uncoupling protein (UCP) permettent, en raison de leur fonctionnement, avec des transporteurs de protons, la dispersion de l’énergie liée au potentiel électrochimique [77] [78].

La mitochondrie a depuis plusieurs décennies été identifié comme l'une des principales sources de FRO intracellulaire. Néanmoins, dans le même temps, une augmentation des FRO aura également pour principale cible la mitochondrie. Les FRO peuvent avoir une action directe sur l’activité mitochondriale. L’O2•- peut réagir avec le monoxyde d'azote (NO) et produire l’ONOO•-. La chaîne respiratoire mitochondriale peut être inhibée par l’ONOO•- et endommager plusieurs composants mitochondriaux (complexe de la chaîne respiratoire, membrane, ADN...) [79].L’ADN mitochondrial (ADNmt) est un des premiers atteints car il est à proximité direct de la source de production, en raison de sa fixation à la membrane interne. L’ADNmt présente plusieurs caractéristiques qui

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de la chaîne respiratoire mitochondriale sont codées en partie par l’ADNn et par l’ADNmt. Ainsi 13 sous-unités protéiques qui constituent l’ETC sont codées par l’ADNmt (7 sous-unités du complexe I, une du complexe III, 3 du complexe IV, et 2 pour l’ATP synthase). Une altération de l’ADNmt pourrait donc perturber le fonctionnement de la chaîne respiratoire et déclencher une cascade de réaction amenant à une augmentation de la production de FRO et à des dégâts au niveau principalement de la mitochondrie. De la même façon, une oxydation augmentée des phospholipides membranaires mitochondriaux pourrait modifier le fonctionnement mitochondrial et entrainer un niveau de FRO plus élevé.

Une autre source de radicaux libres est la phagocytose [82].

La phagocytose est la capacité de certaines cellules (macrophages, polynucléaires neutrophiles) à capturer et ingérer des particules solides inertes ou vivantes du milieu ambiant.

La production de dérivés actifs de l’oxygène est particulièrement importante au niveau des polynucléaires neutrophiles et des macrophages et constitue une des armes majeures de la défense antibactérienne.

La production de radicaux libres est déclenchée par l’activation de

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La stimulation de ces phagocytes constitue un des éléments principaux de la réponse inflammatoire.

Cette stimulation s’accompagne d’une accélération de leur consommation d’oxygène appelée « choc respiratoire ». Elle débute par l’activation du complexe NADPH-oxydase qui réduit l’oxygène en anion superoxyde. Cette enzyme membranaire exige un apport important en coenzyme réduit, NADPH, assuré par le cycle des pentoses.

Il y a ensuite production de peroxyde d’hydrogène par dismutation d’O2. La myeloperoxydase des leucocytes polynucléaires, en présence d’ions Cl-, transforme le peroxyde d’hydrogène en hypochlorite n produit très oxydant n qui attaque les parois bactériennes.

o Les systèmes de protection anti oxydants

Pour contrôler la production permanente des ERO, les organismes

vivants possèdent des systèmes de défense qui les protègent contre les dommages des ERO. Ces défenses permettent de maintenir la concentration en espèces radicalaires à un taux basal (homéostasie physiologique).

En effet, elles possèdent une grande affinité pour les ERO, avec lesquelles elles réagissent très rapidement pour les neutraliser [84]

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Apparaissant en majeure partie au cours de transfert des Electrons, à travers la membrane mitochondriale de toutes les cellules aérobies, les radicaux libres dérivés de l’oxygène diffusent partiellement dans le cytosol et induisent à leur passage, des réactions de peroxydation, à la base du stress oxydatif. Celui-ci peut être généré dans différentes conditions telles que les états pathogènes, les déficits en antioxydants, ainsi que l’exercice physique intense. Contre les effets délétères de I’oxygène et de ses dérivés, I ’organisme est doté d’un système de protection efficace - enzymatique et non enzymatique – caractérisé par des actions synergiques, compensatoires, interdépendantes, mais parfois aussi

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 Les systèmes enzymatiques antioxydants

Face à la production permanente de ROS, les organismes vivants ont développé des systèmes de défense qui les protègent des dommages liés aux formes radicalaires. Ces défenses permettent de maintenir la concentration en espèces radicalaires à un taux basal. En effet, elles possèdent une grande affinité pour les ROS, avec lesquelles elles réagissent très rapidement pour les neutraliser. Elles sont au nombre de quatre et fonctionnent en complémentarité. [86].

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