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32
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
1-
ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENSPROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie-Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne - Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie-Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie-Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie-Réanimation - Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie Galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie-ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie-Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie - Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie Thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du
CEDOC+Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale - Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie-Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie-Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur CHIS -Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie-Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie-Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie - Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie-Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie-Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie-Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie-Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie-Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie - Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie - Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie-Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie - Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-Phtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-Phtisiologie - Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-Phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-Phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie-Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie-Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie-Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie-Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie-Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie-Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie-Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie-Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie-Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie - Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie-Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie-Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie-Obstétrique
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie-Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie-Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie-Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie
Decembre 2006
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie Générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie Générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie-Réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie Médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie-Réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation Médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo-Phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie Biologique
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-Chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine Interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie Générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie-Orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine Interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-Chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-Chirurgie - Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine Interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie-Obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-Entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie Biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie-Réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie-Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Biologique
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
*Enseignants Militaires
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie-Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie-Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie-Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie-Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie-Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie-Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie-Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie-Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie-Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale
MAI 2013
Pr. BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie-Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie-Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
AVRIL 2014
Pr. ZALAGH Mohammed ORL
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITESPr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-Chimie
Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-Chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie Moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah Chef du Service des Ressources Humaines
Avant que de partir, je veux, chères Avettes, graver mon nom sur ces
feuillets, arbuste béni qui a pris toute sa sève aux alentours de vos
demeures.
À son ombre, j’ai repose mes fatigues, j’ai pansé mes blessures.
Son horizon suffit à mes désirs, car j’y vois les cieux.
Sa solitude est plus douce que profonde. Vos amis la visitent.
Vous l’égayez par vos chants.
Et puisque vous ne mourrez pas, chères Avettes, vous chanterez encore
et toujours, dans la feuillée voisine, ou reposeront mes mânes.
Merci.
À ceux qui me sont les plus chers
À ceux qui ont toujours crus en moi
À mon très cher père,
Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as consentis
pour notre éducation et notre formation.
Tu as toujours souhaité le meilleur pour nous.
Tu as fournis beaucoup d’efforts aussi bien physiques
que moraux à notre égard.
Tu n’as jamais cessé de nous encourager et de prier pour nous.
Tu as su m’inculquer le sens de la responsabilité, de l’optimisme
et de la confiance en soi face aux difficultés de la vie.
C’est grâce à tes percepts que nous avions appris à compter
sur nous-mêmes.
En ce jour, j'espère réaliser l'un de tes rêves.
Père : je t’aime et je te dois ce que je suis aujourd’hui
À ma merveilleuse mère,
Ce travail représente le si peu avec lequel je pourrai te remercier.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer
ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé
depuis ma naissance, durant mon enfance et à l’âge adulte.
Tu m’as comblé avec ta tendresse et affection tout au long
de mon parcours. Tu n’as cessé de me soutenir et de m’encourager
durant toutes les années de mes études, tu as toujours été présente
à mes côtés pour me consoler quand il fallait. En ce jour mémorable,
pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de ma vive
reconnaissance et ma profonde estime.
Je dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.
Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder bonheur,
À mon frère,
Pour toute l’ambiance dont tu m’as entouré,
pour toute la spontanéité et ton élan chaleureux,
Je te dédie ce travail.
Je te souhaite une vie pleine de bonheur
et que je sois toujours le frère dont vous serez fier.
Puisse Dieu le tout puissant te protéger et consolider
À la mémoire de mes grands-parents,
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur,
je vous dédie aujourd’hui ma réussite. Que Dieu,
le miséricordieux, vous accueille dans son éternel paradis.
À mes cher(e)s ami(e)s,
Aucun mot ne saurait exprimer toute ma gratitude
et ma reconnaissance envers vous, pour votre soutien
et votre patience, pour vos efforts et votre dévouement.
Je dédie ce travail à toutes nos préparations, les jours et les nuits
blanches, nos larmes et nos fous rires, nos déceptions et nos éclats de
joie. A tous les moments qu’on a passés ensemble .A notre belle amitié.
Que dieu vous comble de bonheur, de santé, de succès et de prospérité
dans votre vie et vous protège.
À tous ceux qui me sont très chers et que j’ai omis de citer
À tous ceux qui ont cette pénible tâche
de soulager les gens et de diminuer leurs souffrances
À toutes les personnes malades et qui souffrent.
À toute personne qui a contribué de près
ou de loin à la réalisation de ce travail.
À notre maitre et Président de thèse
Monsieur ABDELALI BENTAHILA
Professeur de pédiatrie
Nous vous sommes infiniment reconnaissant du grand honneur
que vous nous faites en acceptent de présider le jury de cette thèse.
Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont
toujours suscité en nous une grande estime.
Veuillez trouver ici, cher Maitre le témoignage de notre vive
gratitude, haute considération et profond respect.
À notre maître et rapporteur de thèse
Madame FATIMA JABOUIRIK
Professeur de pédiatrie
Vous nous avez inspiré le sujet de thèse, vous nous avez guidé
tout au long de son élaboration, avec bienveillance et compréhension,
flexibilité et disponibilité ont été les qualités les plus marquantes au
cours de cette collaboration. Votre accueil si simple, vos qualités
humaines rares, vos qualités professionnelles ont été un enseignant
complémentaire pour notre vie professionnelle et privée.
Veuillez accepter ici, chère maître, l’expression de notre gratitude et
l’expression de notre profonde reconnaissance.
À notre maître et juge de thèse
Madame SAKINA EL HAMZAOUI
Professeur de Microbiologie
Nous avons été touchés par la grande amabilité avec
laquelle vous avez accepté de siéger dans notre jury.
Cet honneur que vous nous faites est pour nous l’occasion
de vous témoigner respect et considération.
Soyez assuré de nos remerciements sincères.
À notre maître et juge de thèse
Madame SAIDA TELLAL
Professeur de Biochimie et Biochimie clinique
Nous sommes très sensibles par l’honneur
que vous nous faites en acceptant de juger notre travail.
Nous avons admiré vos qualités scientifiques,
humaines et pédagogiques.
Veuillez trouver, cher maître, à travers ce modeste
travail la manifestation de notre plus haute estime
À notre maître et juge de thèse
Monsieur YASSINE SAKHSOUKH
Professeur de Microbiologie
C’est pour nous un immense plaisir de vous voir siéger
parmi le jury de notre thèse.
Vos qualités humaines et professionnelles sont exemplaires.
Nous vous prions de croire en l’expression de notre respect et
Les radicaux libres :
Effets, mécanismes
et approches thérapeutiques
SOMMAIRE
I.Introduction ...1 II. Historique ...4 III. Rappel biochimique ...7 L’oxygène et ses propriétés oxydantes/ toxicité cellulaire ... 8
La production d’anion superoxyde à la base du processus de stress
oxydatif ... 10 IV. Donneés biologiques ... 14 Origine et systèmes de défense ... 17 o Sources exogènes de ROS ... 20 o Sources de ROS in vivo... 20 o Les systèmes de protection anti oxydants ... 33 Les systèmes enzymatiques antioxydants ... 35 Nosologie et intérêt en pathologie humaine ... 41 Effets métaboliques et cellulaires des radicaux libres sur l’organisme ... 42 o La peroxydation lipidique... 42 o Effets sur le métabolisme protéique ... 48 o Les lésions oxydatives de l’ADN ... 51 Classification des marqueurs et évaluation biologique ... 54 o Biomarqueurs de la peroxydation lipidique : ... 55 o Biomarqueurs de l’oxydation des protéines : ... 56
V. Implications medicales ... 64 Le vieillissement organique et cellulaire ... 69 o La théorie radicalaire : ... 69 o La restriction calorique ... 72 o Les conséquences du vieillissement cellulaire ... 75 Stress oxydatif et affections cardiovasculaires ... 76 o Le syndrome de reperfusion ischémie ... 79 o L’insuffisance cardiaque ... 82 o L’athérosclérose ... 82 o L’hyper agrégation plaquettaire ... 84 o Le vasospasme cérébral ... 85 Maladies Neurodégénératives ... 86 o Maladie d’Alzheimer... 87 o Maladie de Parkinson : ... 91 o La sclérose latérale amyotrophique : ... 97 Stress oxydatif et altérations de la paroi digestive ...102 Radicaux libres et ophtalmologie ... 106 o La cataracte : ... 109 o Les dégénérescences rétiniennes : ... 109 o Dégénérescence maculaire liée à l’Âge ... 110 o Les maladies inflammatoires de l’œil : ... 110 Stress oxydatif et maladies infectieuses ... 111 o Le virus de l’immunodéficience humaine ... 111 o Stress oxydant et tuberculose ... 113
o Le lupus érythémateux disséminé ... 121 o La thyroïdite d’Hashimoto ... 124 VI. Perspectives d’avenir ... 126 La prévention nutritionnelle ...127 Les stratégies thérapeutiques ... 137 VI. Conclusion ... 144 Résumés ... 146 Bibliographie ... 150
Les radicaux libres sont des espèces chimiques possédant un électron célibataire sur leur couche périphérique pouvant naitre à partir de tout atome par gain d’un électron générant un radical chargé négativement (réduction) ou perte d’un de ses électrons avec création d’un radical à charge positive (oxydation) ,ils ont un fort degré de réactivité au sein des tissus pouvant ainsi déclencher des réactions en chaines souvent très rapides de l’ordre de 10-4 secondes.
Depuis leur découverte il y a un peu plus de 63 ans, Harman et al. évoquent pour la première fois en 1956 l’hypothèse selon laquelle l’accumulation des dommages moléculaires et cellulaires causes par les radicaux libres centrés sur l’oxygène serait responsable des phénomènes du vieillissement. Ils ont été longtemps considérés comme nuisibles, responsables de potentiels dommages à l’ADN, aux protéines et aux lipides. Cependant, la description de la production d’anion superoxyde (O2•-) par les cellules phagocytaires dans la lutte contre les pathogènes, celle du rôle biologique du monoxyde d’azote (NO) ainsi que la découverte des enzymes productrices qui leur sont associées soulignent également le rôle physiologique du stress oxydant. Passé un certain seuil de stress, ces agressions qu’elles soient endogènes ou exogènes, deviennent délétère.
Appréhender et exploiter ces données, ce n’est pas seulement comprendre que les radicaux libres ont un rôle clé dans la réponse au stress cellulaire qui est secondaire à un état de rupture de l’équilibre entre le système de défense de
Depuis plusieurs années maintenant, la production contrôlée de radicaux libres apparait comme un mécanisme incontournable de la régulation et de la signalisation cellulaires qui participe au maintien de l’homéostasie radicalaire de la cellule. Une perturbation de cette homéostasie est considérée à l’heure actuelle comme impliquée dans le développement de nombreuses pathologies, et la compréhension des mécanismes d’action des radicaux libres devient un enjeu clinique.
Cette revue bibliographique est une analyse des travaux centrés sur l’étude des radicaux libres dont les objectifs sont de :
- Développer les modes d’actions biochimiques des radicaux libres - Décrire les aspects biologiques et cliniques du stress oxydant
- Détailler les principales mesures thérapeutiques et stratégies de luttes antioxydantes.
L’Oxygène (ou dioxygène O2) fut mentionné la toute première fois par
Scheele en 1772 dans le seul ouvrage qu’il publiera, Chemische Abhandlung von
der Luft und dem Feuer (Traité chimique de l’air et du feu, 1777).Identifié dans
l’air par Lavoisier en 1774, il décrivit son rôle capital dans la combustion lui donna ainsi son nom à partir du grec oxys et gennan ce qui signifie « qui génère de l’acide ». Il est le premier à lui soupçonner un rôle néfaste mais il fût
guillotiné avant d’avoir pu le prouver. Gaz indispensable à la vie, l’oxygène est
nécessaire pour produire de l’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) par l’intermédiaire des chaînes mitochondriales de transport d’électrons. Ce gain d’électrons aboutit à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), appelées également formes réactives de l’oxygène par certains auteurs, au potentiel oxydant très élevé dont font partie les radicaux libres.
Les radicaux libres ont été découverts dans les systèmes biologiques il y a près de soixante ans (Commoner et al, 1954) [1]. La théorie radicalaire du vieillissement a été proposée par Harman en 1956 [2]. Depuis cette date, des marqueurs ont été mis au point afin de vérifier cette hypothèse [3]. Le stress oxydant qui résulte, rappelons-le, d'un déséquilibre de la balance entre pro-oxydants et antipro-oxydants, peut être évalué selon quatre approches principales faisant appel à la mesure :
- des radicaux libres,
En 1969, les Américains McCord et Fridovich isolent à partir de globules rouges humains, un système enzymatique antioxydant, la superoxyde dismutase (SOD), capable d’éliminer l’anion superoxyde, démontrant ainsi pour la première fois, que notre organisme produit des radicaux libres oxygénés [4]. Cette découverte sera le point de départ, dans le monde entier, de nombreuses
recherches sur le stress oxydant et les antioxydants.
Le stress oxydant est étroitement lié au vieillissement cellulaire et à de nombreuses pathologies (Halliwell et Gutteridge, 1984) [5].
Ces radicaux libres, utiles à l’organisme à faibles doses, sont produits par divers mécanismes physiologiques [6]. Lorsque la production devient excessive, les différents systèmes antioxydants se mettent en place mais peuvent être dépassés. Ce déséquilibre entre la production des ERO et les capacités cellulaires antioxydantes correspond au stress oxydant [7].
Dans le début de la décennie 90, de nombreux travaux ont été surtout consacrés aux systèmes antioxydants plasmatiques et érythrocytaires au cours du vieillissement [8]. Depuis quelques années, des recherches fondamentales ont été ciblées sur les dommages créés par les radicaux libres vis-à-vis des principales cibles moléculaires biologiques. Elles ont abouti à l'identification de plusieurs marqueurs intéressants [9] [10] [11].
S'il est un domaine où le monde de la chimie rencontre celui de des sciences du vivant, c'est bien celui de la recherche sur les espèces radicalaires. En effet, l'engouement actuel de la communauté scientifique et du monde médical pour les antioxydants ne se cantonne pas à un effet de mode, mais résulte des connaissances nouvelles et passionnantes sur l'implication, directe ou indirecte, de la production de radicaux libres oxygénés (RLO) dans le développement de nombreuses pathologies [12]. Ainsi, la mise en jeu d'un stress oxydatif est susceptible de conduire au dysfonctionnement de certaines protéines ou lipides membranaires (lipoperoxydation) [13], qui s'explique certainement par une sensibilité des composants des membranes plasmiques ou des organites cellulaires. L'administration de certains composés tels que les agents cytostatiques (doxorubicine, bléomycine) ou l'alcool, ou les composés de la fumée de cigarette, est à l'origine d'une production radicalaire pouvant participer à la toxicité de ces agents. Le rôle des phénomènes inflammatoires apparaît également d'une importance majeure dans la genèse d'un stress oxydatif radicalaire [14].
Au sein des molécules, les électrons sont, le plus souvent, regroupés par paires. On parle d’appariement. Une molécule qui possède un électron non apparié ou électron célibataire, est appelée radical libre ou « doublet ».
Les radicaux libres peuvent ainsi être définis comme des espèces chimiques, paramagnétiques, éventuellement peu stables, caractérisées par un électron non apparié ou célibataire sur leur orbitale externe : cet électron est représenté de manière conventionnelle par un point. (Figure 1 )
L’O2 est capable d’entretenir les réactions radicalaires. En effet, la recombinaison de deux radicaux libres arrête la réaction mais la présence quasi-permanente d’O2 empêche cette dimérisation et le radical libre réagit avec O2 pour produire de nouveaux radicaux. Il s’agit, la plupart du temps, de réactions en chaîne.
Lorsqu'il se trouve sous forme non activée, la structure chimique particulière du dioxygène lui confère une faible réactivité vis-à-vis de la majorité des molécules organiques. Par contre, on peut retrouver l'oxygène sous des formes activées, par des métaux de transition par exemple, où il est susceptible de donner lieu à des réactions radicalaires. Ainsi, le gain d'un
Deby-Dupont et al. (2002) [16] nous expliquent que chez l’Homme sain, l’exposition à 100% d’O2 à la pression atmosphérique provoque une situation d’hyperoxie et peut provoquer de graves lésions :
- Après 10 heures d’exposition, une trachéo-bronchite (réversible rapidement) apparaît ;
- Après 24 heures d’exposition, un syndrome de détresse respiratoire aiguë se met en place ;
- Après 24 à 48 heures d’exposition, on trouve une concentration élevée en albumine dans les liquides de lavage broncho-alvéolaire ce qui signifie que la barrière alvéolo-capillaire est détériorée, signant une atteinte de l’endothélium capillaire ;
- Enfin, des dégâts pulmonaires étendus sont visibles en 4 à 6 jours d’exposition.
Les auteurs s’accordent sur le fait que la toxicité de l’oxygène est majoritairement liée à la production d’ERO à des concentrations qui dépassent les capacités antioxydantes de l’organisme [17] [18]. Ces ERO causent des dommages in situ et réagissent avec les cellules puis déclenchent une réaction inflammatoire avec production de médiateurs [19].
L'anion superoxyde (O2 •–)
est un radical libre chargé négativement issu de la réduction monovalente de l'oxygène moléculaire :
O2 + e– → O2 •–
L'anion superoxyde est produit dans la chaine respiratoire mitochondriale qui est responsable de 80% de la production dans les cellules non phagocytaires selon Carriere et al. (2006) confirmée par Turrens (2003) [20] [21]. Lors de l’oxydation des glucides et lipides par le cycle de Krebs, la glycation non enzymatique des protéines et leur dégradation subséquente, tout ceci moyennant un apport d'énergie, ou en présence d'enzymes (oxydases). Il peut constituer un
En première approximation, on peut considérer que le radicale hydroxyl est le radical libre responsable du stress oxydant.
Les organismes vivants possèdent des systèmes de défense ; ainsi à l’état physiologique il existe un équilibre "naturel" entre la production des radicaux libres et les systèmes antioxydants. Sous certaines conditions, il apparaît un déséquilibre provoqué soit par une production exagérée de radicaux libres soit par une diminution des défenses antioxydantes sous l’effet de certains stimuli pathologiques endogènes (hyper-LDLémie, hypertension, diabète…) ou
exogènes (polluants environnementaux, tabagisme…). On parle alors de stress
oxydant à l’origine bien souvent d’altérations moléculaires participant à de nombreux processus pathologiques comme l’athérosclérose, l’inflammation, la dégénérescence neuronale [22] [23] … Cependant, il est difficile d’évaluer le rôle précis de ces ROS au cours des différents stades du processus pathologique [24].
Selon Valko et al. (2007) et d’autres auteurs, on estime entre 1 et 4 % la quantité de dioxygène qui subit une réduction mono électrique au niveau de l’ubiquinone au lieu de contribuer à la réduction complète du dioxygène en eau [24]. Les fuites se produisent essentiellement au niveau du complexe I et du
Muller et al. (2004) ont montré que les radicaux superoxydes issus des fuites électroniques du complexe I sont exclusivement relargués dans la matrice et demeurent au sein de la mitochondrie tant que cette dernière reste intacte [26]. Le complexe III transporte les électrons de l’ubiquinol (QH2) au cytochrome c selon le mécanisme décrit par Mitchell en 1976 [27] [28]
IV. Donneés
biologiques
Lorsqu'on recherche dans les banques de données les articles qui s'intéressent au stress oxydatif, on trouve en décembre 2004 plus de 30 000 références ; quant au mot stress, il apparaît dans plus de 254 000 articles. De 1970 à 1980, on notait seulement la présence de 24 articles référencés dans des revues d'audience internationale. Depuis quelques années, chaque mois, 500 références nouvelles sur le stress oxydatif peuvent apparaître dans la littérature ; ce qui démontre l'explosion des travaux dans ce domaine.
Le stress oxydant est communément défini comme un déséquilibre entre les systèmes oxydants et les capacités antioxydantes d’un organisme, d’une cellule ou d’un compartiment cellulaire (Figure 2). Cette définition ne rend pas justice à la notion de stress qui est avant tout une réponse à une modification des conditions habituelles de vie cellulaire [28] [29]. Lorsque des ERO commencent à s’accumuler dans la cellule, ils peuvent être neutralisés par des molécules de défense antioxydantes présentes dans la cellule comme le glutathion, les vitamine E et C, la bilirubine, l’acide lipoïque, et des enzymes comme la
catalase, la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase, les
Dans un premier temps, la cellule ne modifie pas ses propriétés biologiques. Si les ERO continuent à s’accumuler, une adaptation plus consistante de la cellule est nécessaire avec l’induction de gènes codant des enzymes antioxydantes, des protéines chaperons, des enzymes impliquées dans la réparation de l’ADN et des protéines. On observe aussi une répression des systèmes susceptibles de libérer des ERO, notamment la chaîne respiratoire, les cytochromes P450 [32] et la NADPH oxydase [33]. Dans ces conditions, nous pouvons parler de stress dans la mesure où la cellule a adapté ses fonctions biologiques, notamment son expression génique, aux modifications de son environnement (Figure 3). Souvent, l’induction des enzymes antioxydantes est perçue comme le révélateur de l’existence d’un stress oxydant, même si ceci a été remis partiellement en cause dans des expériences de génomique récentes [34]. À un stade ultime, la cellule peut suivre la voie de l’apoptose ou de la sénescence [35].
Origine et systèmes de défense
Les espèces réactives de l’oxygène sont une famille d’entités chimiques regroupant les dérivés non radicalaires (ne possédant pas d’électron célibataire) dont la toxicité est importante [anion peroxyde (O2 2-), peroxyde d’hydrogène (H2O2), peroxynitrite (ONOO-)] et les radicaux libres oxygénés (espèces chimiques possédant un électron célibataire – non apparié) qui intéresse notre propos [anion superoxyde (O2, radical hydroxyle (HO), monoxyde d’azote (NO) …].
On peut distinguer les radicaux primaires, qui ont un rôle physiologique particulier et les radicaux secondaires, issus de la réaction des radicaux primaires avec des entités biochimiques cellulaires (lipides, protéines, glucides…) [36].
La présence d’espèces activées de l’oxygène a des conséquences potentiellement graves pour la cellule. Les organismes vivants possèdent des systèmes de défense ; ainsi à l’état physiologique il existe un équilibre "naturel" entre la production des radicaux libres et les systèmes antioxydants [37]. Sous certaines conditions, il apparaît un déséquilibre provoqué soit par une production exagérée de radicaux libres soit par une diminution des défenses antioxydantes sous l’effet de certains stimuli pathologiques endogènes (hyper-LDLémie, hypertension, diabète…) ou exogènes (polluants environnementaux, tabagisme.
Ce stress oxydant à l’origine bien souvent d’altérations moléculaires participant à de nombreux processus pathologiques comme l’athérosclérose, l’inflammation, la dégénérescence neuronale … Cependant, il est difficile d’évaluer le rôle précis de ces ROS au cours des différents stades du processus pathologique [38]. Les ROS ont longtemps été considérées comme des agents cytotoxiques en raison des dommages oxydatifs qu’elles causent à la cellule. Cependant, il est important de noter le rôle de second messager que les radicaux superoxydes peuvent jouer au niveau des mécanismes de signalisation cellulaire [39] [40]. Ils sont ainsi impliqués dans les phénomènes d’apoptose, dans la prolifération des cellules musculaires lisses (cellules vasculaires) [41], dans l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales, ou bien encore dans
o Sources exogènes de ROS
Elles sont surtout d’origine physique et chimique (ex. radiations X ou gamma, UV (315-400 nm), radiolyse de l’eau, réactions photochimiques ...) [44] [45].
o Sources de ROS in vivo
Des radicaux libres sont produits en permanence dans l’organisme, dans les mitochondries [46] ou lors de la phagocytose. Ils peuvent également se former au cours de mécanismes de détoxification après exposition à certaines espèces chimiques ou sous l’effet de radiations. Mais l’essentiel de leur production est
associé au métabolisme cellulaire de l’oxygène et aux réactions
d’oxydoréduction [47] [48].
De nombreux systèmes enzymatiques identifiés dans les cellules sont également capables de générer des oxydants :
- Les NAD(P) H oxydases sont des enzymes présentes dans la paroi vasculaire et qui génèrent O2 en utilisant NADH ou NADPH comme substrat [49] [50].
- La xanthine-oxydase joue un rôle important dans la production des ROS (particulièrement O2 et H2O2)[51], lors de l’ischémie/reperfusion
De plus, dans l’organisme, l’oxygène est réduit à 95 % dans les mitochondries (“Centrale énergétique de la cellule”) par voie enzymatique en molécule non toxique comme H2O. Cependant, il peut subir une réduction monoélectronique et former une espèce beaucoup plus réactive comme l’anion superoxyde O2-. Cet anion n’est pas le radical le plus délétère, cependant il peut donner naissance comme indiqué précédemment à des espèces beaucoup plus réactives comme le radical hydroxyle HO [56].
Ces ROS mitochondriales pourraient intervenir dans l’oxydation des LDL [57]
Dans l'organisme, il existe de nombreuses sources de formes réactives de l’oxygène (FRO) dont l’importance varie selon les tissus. On distingue deux groupes de FRO selon leur origine enzymatique ou non
L’auto-oxydation des petites molécules :
L'auto-oxydation de molécules telles que la dopamine, l'adrénaline, les flavines et les hydroquinones est une source de FRO [58]. Le produit direct de ces auto-oxydations est souvent l'O2. Ainsi, l'auto-oxydation de la dopamine est en partie impliquée dans le processus apoptotique lors de pathologies neurodégénératives [59] [60]. (Notamment lors de la maladie de Parkinson. Il
a été mis en évidence que la formation de quinone par auto-oxydation de la dopamine endogène jouait un rôle majeur dans la dysfonction dopaminergique observée de cette maladie)
Le peroxysome
Un peroxysome est un organite cellulaire entouré par une membrane simple et ne contenant pas de matériel génétique. Un peroxysome contient de nombreuses enzymes générant une grande quantité d’H2O2. Toutefois l'H2O2 généré est rapidement détoxifié par la catalase peroxysomale. Cette utilisation par la catalase joue un rôle particulier dans l’homéostasie [61]. Cette réaction est particulièrement rénale et hépatique puisqu’un dysfonctionnement de la catalase peroxysomale accélère l'atteinte rénale chez les patients diabétiques [62].
Le réticulum endoplasmique et le cycle catalytique du cytochrome P450
Le réticulum endoplasmique est un sous compartiment de la cellule. Il est séparé en réticulum endoplasmique rugueux et lisse. Le réticulum endoplasmique lisse contient des enzymes qui catalysent des réactions de détoxification des drogues liposolubles et d’autres métabolites toxiques. La plus connue de ces enzymes est le cytochrome P450 qui oxyde les acides gras insaturés et les xénobiotiques tout en produisant des ERO.
Les cytochromes P450 (CYP450) sont des complexes enzymatiques qui utilisent le dioxygène pour oxyder un substrat. Le fonctionnement des CYP450
parfois conduire à la formation d’O2•- lorsque l’O2 subit une réduction monovalente. Certains CYP450, tels que le CYP2E1 impliqué dans le métabolisme de l’alcool, sont particulièrement pourvoyeurs d'O2. La majorité des CYP 450 sont localisés dans le réticulum endoplasmique. Certains sont cependant de siège mitochondrial. Ces CYP450 mitochondriaux possèdent une composante supplémentaire, la ferrédoxine qui joue le rôle de donneur d’électrons intermédiaire entre le NADPH et le substrat. Cette réaction de transfert est catalysée par la ferrédoxine réductase. Lorsque la concentration de ferrédoxine est limitée, la ferrédoxine réductase peut être responsable de la formation d'O2.
La xanthine oxydase
La xanthine oxydase (XO) est une des deux formes de la xanthine oxydoréductase (XOR), l’autre étant la xanthine déshydrogénase (XDH) chez l’homme. La XOR est chez l'homme la principale enzyme responsable de la dégradation des bases puriques [64]. Elle catalyse les deux dernières étapes, c’est à dire l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine et catalyse la xanthine en acide urique [65]:
La xanthine oxydase est une enzyme soluble qui produit ainsi des ERO. Cette enzyme est présente dans le sang, les cellules endothéliales des capillaires, et dans le foie et l'intestin grêle. La localisation cellulaire de la xanthine oxydase est principalement cytoplasmique. La production des ERO par la xanthine oxydase est faible en condition basale, mais jouerait un rôle dans les phénomènes d'ischémie - reperfusion. La xanthine oxydase entraîne la réduction de l’oxygène en O2.Cependant, in vivo, l’essentiel de l’oxydation de la xanthine et de l’hypoxanthine est assuré par la xanthine déshydrogénase qui utilise préférentiellement comme accepteur d’électrons la NAD+. Dans les conditions normales, le métabolisme des bases puriques entraine donc une source négligeable d’anion superoxyde. La conversion de la XDH en XO peut
cependant survenir au cours du syndrome d’ischémie - reperfusion. Une forte production d’anion superoxyde est alors être observée au cours de ce phénomène.
Les enzymes de la voie de l’acide arachidonique
L’acide arachidonique provient de l’hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2. L'acide arachidonique est un acide gras polyinsaturé qui joue un rôle de second messager via une voie de signalisation impliquant le contrôle de la protéine kinase C et de la MAP kinase p38. Ainsi dans les phénomènes d’apoptose ou de prolifération cellulaire, on observe la libération de grandes quantités de FRO [66]. L'acide arachidonique est le substrat de la lipooxygènase pour la synthèse des leucotriènes. Cette synthèse met en jeu une série d’oxydations qui implique la production de FRO. La production de FRO par cette voie pourrait jouer un rôle dans le cadre de l'initiation de la réponse inflammatoire.
NADPH Oxydase
La NADPH oxydase (NOX) est un complexe enzymatique membranaire qui catalyse la réaction d’oxydation de la NADPH par le dioxygène (O2), et produit ainsi du NADP+, du H+ et de l'O2.
Les NOX sont des protéines multimériques transmembranaires. Elles siègent au sein de la membrane plasmique, membrane nucléaire et de certaines membranes intracellulaires, vacuoles phagocytaires ou phagosomes et vésicules sécrétoires.
Chez l'Homme, il existe 7 variantes de la NADPH Oxydase: NOX 1, 2, 3, 4, 5 et DUOX (dualoxidase) 1 et 2. La NADPH oxydase a été initialement décrite dans les cellules phagocytaires (principalement NOX2) où elle joue un rôle fondamental dans la réponse immunitaire lors de la lutte contre les microorganismes [67] [68].
Les principales fonctions des NOX sont rappelées dans le tableau ci-dessous.
La mitochondrie
La mitochondrie est un organite intracellulaire qui produit la majorité de l'énergie pour la cellule sous forme d'ATP. Son rôle est donc crucial pour le fonctionnement de la cellule et pour sa survie. De plus la mitochondrie, via le fonctionnement de la chaine respiratoire, est considérée comme une des principales sources de FRO dans la cellule. La mitochondrie possède un système de double membrane (interne et externe) qui délimite l’espace matriciel mitochondrial dans lequel se trouvent, entre autres, les enzymes des voies métaboliques de Krebs et de la beta oxydation. Le catabolisme des glucides, acides gras et acides aminés, s'accompagne de la production d'équivalents réduits que sont le NADH et le FADH2. L’oxydation de ces équivalents réduits par l’O2 a lieu au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale et aboutit à la formation d’énergie.
Selon la théorie chimio-osmotique de Mitchell, les oxydations des équivalents réduits (NADH et FADH2) dans la chaine de transport d'électrons (ETC) sont couplées à un efflux de protons depuis la matrice vers l’espace inter membranaire [69]. Comme la membrane interne mitochondriale est peu perméable aux protons, un gradient électrochimique (potentiel électrique et pH) est ainsi produit. Ce gradient de protons représente donc une force poussant les protons à retourner dans la matrice mitochondriale. Lorsque les protons retournent dans la matrice par l’ATP synthase, l’énergie alors libérée permet la synthèse d’ATP par phosphorylation. Les oxydations et les phosphorylations
La situation rencontrée au sein d’une cellule est celle d’un état intermédiaire entre les états respiratoire de repos, correspondant à l'état basale d'oxygène et sans phosphorylation, et l'état respiratoire stimulé avec la présence d’ADP en quantité suffisante afin de permettre les phosphorylations et donc la synthèse d'ATP par l'ATP synthase. Compte tenu de cela, il est établi que le fonctionnement même de la chaîne respiratoire entraine la production de FRO en conditions physiologiques. Il a été également montré que la production d’H2O2 par la chaine respiratoire mitochondriale est directement liée à la dismutation de l'anion superoxyde.
La production de FRO est conditionnée au flux d’électrons dans la chaîne respiratoire et au degré de réduction des transporteurs d’électrons. Il apparait néanmoins que la production d’anion superoxyde soit moins liée au flux d’électrons qu’au potentiel membranaire. En effet, une relation directe a été mise à jour entre le potentiel de membrane et la production d’anion superoxyde [70]. De même, il a été mis en évidence que la production de H2O2 produit par les mitochondries oxydées peut être inhibée par un découplant protonophore de l’ADP et du phosphate, par exemple le malonate, la roténone et le myxothiazol, et stimulée par l'antimycine A. L’effet de l'ADP sur la mitochondrie est également abolie par la carboxy atractylate et l’oligomycine. Une valeur seuil du
créant un état actif mitochondrial entraine une oxydation accrue des transporteurs d’électrons. Cette oxydation provoque une réduction drastique de la production de FRO. Par l'utilisation d'inhibiteurs et d'agents découplants, de nombreux travaux ont identifié que les complexes I et III de la chaîne respiratoire mitochondriale étaient responsables de la production d’O2.
En effet, le complexe I catalyse la conversion de l'oxygène moléculaire en anion superoxyde par le transfert d'un électron sur l'oxygène moléculaire.
Expérimentalement, si le succinate est utilisé comme substrat du complexe I en l'absence de roténone, la production de d’O2•- est très importante, ce qui a permis d’identifier un flux inverse d’électrons du complexe II au complexe I. Ce flux inverse d’électrons est dû au fait qu’en absence d’ADP (état respiratoire 4), les électrons dérivés du succinate peuvent remonter au complexe I grâce au potentiel de membrane et ainsi réduire le NAD+ en NADH. Il a été mis en évidence que le complexe I produit l’anion superoxyde sur la face matricielle de la membrane interne mitochondriale, l’anion superoxyde est « dismuté » en H2O2 par la SOD mitochondriale. Le H2O2 diffuse secondairement vers le cytoplasme à travers la membrane interne mitochondriale qui est fortement imperméable aux protons. Dans ce cas, un traitement par un mimétique de la SOD exogène n’aura pas d’effet [72]. En revanche, il a été mis en évidence que la production d’anion superoxyde au niveau du complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale se réalisait sur la face cytoplasmique de la membrane interne. Dans ce cas, la production de l’H2O2 se fera au niveau
Les mitochondries génèrent des FRO à partir de différents centres d'oxydo-réduction dans la chaîne respiratoire et d’autres voies métaboliques. Compte tenu du fonctionnement mitochondrial, la principale forme réactive générée par la mitochondrie est l’O2•-, qui peut ensuite être converti en H2O2 ou ONOO-. A un niveau de stress oxydant faible, l’activité mitochondriale des FRO joue un rôle dans la signalisation cellulaire. En revanche, à des niveaux plus élevés de FRO, les protéines et les lipides mitochondriaux sont susceptibles d'être oxydés [73]. Compte tenu de la capacité de la mitochondrie à induire des
FRO qui peuvent provoquer des dommages cellulaires pouvant conduire à la mort cellulaire, la modulation de l’activité mitochondriale représente depuis quelques années un axe majeur de recherche. La production mitochondriale de
FRO varie en fonction des tissus étudiés. Les tissus post-mitotiques comprenant l’ensemble des tissus musculaires et nerveux présentent la production mitochondriales de FRO la plus élevée [74]. Les axes de recherche portant sur la régulation mitochondriale des FRO se sont principalement orientés vers le vieillissement cellulaire, les maladies neurodégénératives et les cellules cancéreuses. A l’état de repos, la production mitochondriales de FRO est faible. La production de l’O2•- par une mitochondrie intacte de tissus post-mitotiques n’est quasiment pas détectable en présence de pyruvate/malate (fournissant du
interne mitochondriale était initialement considérée comme complètement imperméable aux protons. Néanmoins, il a été rapporté que cette imperméabilité n’était pas absolue, permettant donc à une faible quantité de protons de retourner dans la matrice mitochondriale. Cette fuite de protons à travers la membrane est appelée proton leak [75]. Le couplage oxydation /phosphorylation est donc perfectible et la composition lipidique de la membrane est un élément capital de la perméabilité aux protons. Outre une perméabilité basale aux protons très faible, il a été mis en évidence que la présence de protéines enchâssées dans la membrane mitochondriale peut accroître la perméabilité aux protons [76]. Ces protéines découplantes ou uncoupling protein (UCP) permettent, en raison de leur fonctionnement, avec des transporteurs de protons, la dispersion de l’énergie liée au potentiel électrochimique [77] [78].
La mitochondrie a depuis plusieurs décennies été identifié comme l'une des principales sources de FRO intracellulaire. Néanmoins, dans le même temps, une augmentation des FRO aura également pour principale cible la mitochondrie. Les FRO peuvent avoir une action directe sur l’activité mitochondriale. L’O2•- peut réagir avec le monoxyde d'azote (NO) et produire l’ONOO•-. La chaîne respiratoire mitochondriale peut être inhibée par l’ONOO•- et endommager plusieurs composants mitochondriaux (complexe de la chaîne respiratoire, membrane, ADN...) [79].L’ADN mitochondrial (ADNmt) est un des premiers atteints car il est à proximité direct de la source de production, en raison de sa fixation à la membrane interne. L’ADNmt présente plusieurs caractéristiques qui
de la chaîne respiratoire mitochondriale sont codées en partie par l’ADNn et par l’ADNmt. Ainsi 13 sous-unités protéiques qui constituent l’ETC sont codées par l’ADNmt (7 sous-unités du complexe I, une du complexe III, 3 du complexe IV, et 2 pour l’ATP synthase). Une altération de l’ADNmt pourrait donc perturber le fonctionnement de la chaîne respiratoire et déclencher une cascade de réaction amenant à une augmentation de la production de FRO et à des dégâts au niveau principalement de la mitochondrie. De la même façon, une oxydation augmentée des phospholipides membranaires mitochondriaux pourrait modifier le fonctionnement mitochondrial et entrainer un niveau de FRO plus élevé.
Une autre source de radicaux libres est la phagocytose [82].
La phagocytose est la capacité de certaines cellules (macrophages, polynucléaires neutrophiles) à capturer et ingérer des particules solides inertes ou vivantes du milieu ambiant.
La production de dérivés actifs de l’oxygène est particulièrement importante au niveau des polynucléaires neutrophiles et des macrophages et constitue une des armes majeures de la défense antibactérienne.
La production de radicaux libres est déclenchée par l’activation de
La stimulation de ces phagocytes constitue un des éléments principaux de la réponse inflammatoire.
Cette stimulation s’accompagne d’une accélération de leur consommation d’oxygène appelée « choc respiratoire ». Elle débute par l’activation du complexe NADPH-oxydase qui réduit l’oxygène en anion superoxyde. Cette enzyme membranaire exige un apport important en coenzyme réduit, NADPH, assuré par le cycle des pentoses.
Il y a ensuite production de peroxyde d’hydrogène par dismutation d’O2. La myeloperoxydase des leucocytes polynucléaires, en présence d’ions Cl-, transforme le peroxyde d’hydrogène en hypochlorite n produit très oxydant n qui attaque les parois bactériennes.
o Les systèmes de protection anti oxydants
Pour contrôler la production permanente des ERO, les organismes
vivants possèdent des systèmes de défense qui les protègent contre les dommages des ERO. Ces défenses permettent de maintenir la concentration en espèces radicalaires à un taux basal (homéostasie physiologique).
En effet, elles possèdent une grande affinité pour les ERO, avec lesquelles elles réagissent très rapidement pour les neutraliser [84]
Apparaissant en majeure partie au cours de transfert des Electrons, à travers la membrane mitochondriale de toutes les cellules aérobies, les radicaux libres dérivés de l’oxygène diffusent partiellement dans le cytosol et induisent à leur passage, des réactions de peroxydation, à la base du stress oxydatif. Celui-ci peut être généré dans différentes conditions telles que les états pathogènes, les déficits en antioxydants, ainsi que l’exercice physique intense. Contre les effets délétères de I’oxygène et de ses dérivés, I ’organisme est doté d’un système de protection efficace - enzymatique et non enzymatique – caractérisé par des actions synergiques, compensatoires, interdépendantes, mais parfois aussi
Les systèmes enzymatiques antioxydants
Face à la production permanente de ROS, les organismes vivants ont développé des systèmes de défense qui les protègent des dommages liés aux formes radicalaires. Ces défenses permettent de maintenir la concentration en espèces radicalaires à un taux basal. En effet, elles possèdent une grande affinité pour les ROS, avec lesquelles elles réagissent très rapidement pour les neutraliser. Elles sont au nombre de quatre et fonctionnent en complémentarité. [86].