I- LE CANCER DU SEIN
6. Prise en charge en France
6.2. Stratégie thérapeutique
La stratégie thérapeutique est décidée en accord avec la patiente, l’oncologue et le médecin généraliste lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Cette décision collégiale est présentée en consultation d’annonce. (23)
La prise en charge d’un cancer du sein comprend la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie à base de thérapie ciblée lorsque le cancer est HER2 positif, et d’hormonothérapie lorsque le cancer est hormonodépendant.
La chirurgie tumorale est une mastectomie de préférence partielle. Elle est totale lorsque la chirurgie partielle n’est pas envisageable. La chirurgie tumorale est associée à une chirurgie ganglionnaire lorsque le cancer est infiltrant. Les pièces opératoires font l’objet d’un examen anatomopathologique, qui confirme la malignité de la tumeur et surtout qui permet de déterminer la réponse aux traitements.
La radiothérapie peut être locale par irradiation mammaire ou de la paroi thoracique, après mastectomie totale, ou ganglionnaire (uniquement pour les cancers infiltrants).
30 Le traitement par chimiothérapie ou thérapie ciblée est débuté dans les trois à six semaines après la chirurgie. Les molécules utilisées en chimiothérapie dans la prise en charge d’un cancer du sein sont des molécules appartenant à la famille des anthracyclines et des taxanes, sauf en cas de contre-indication. La thérapie ciblant le récepteur HER2 n’aura une indication qu’en association avec une chimiothérapie sans anthracycline et lorsque le statut HER2 positif est démontré.
Cette stratégie thérapeutique est présentée en consultation d’annonce. Cette dernière est cadrée par la circulaire n° DHOS/SDO/2005/101 du 22 février 2005 ; il s’agit d’une mesure du Plan Cancer 2003-2007 organisé par la Ligue contre le Cancer.
L’objectif de ces recommandations concernant l’annonce d’un cancer est d’apporter un accompagnement approprié au patient ainsi qu’à ses proches afin de rendre l’entrée dans la maladie la plus supportable possible. Cette consultation doit permettre au patient de récupérer les informations dont il a besoin de la part du soignant. Elle a pour objectif de définir une perspective pour le patient, elle permet de structurer l’avenir. C’est à la fois un temps médical, un temps d’accompagnement soignant, un temps de soutien et un temps d’articulation avec la médecine de ville. (25)
A ce jour, la consultation d’annonce est uniquement réalisée par des médecins, spécialistes et/ou généralistes ; le pharmacien n’y est pas impliqué. Dans la très grande majorité des cas, c’est le patient ou un aidant qui annonce lui-même sa maladie au pharmacien. Pourtant, le pharmacien d’officine a lui aussi un rôle d’écoute et de soutien très important à adopter au comptoir. En effet, il doit délivrer les ordonnances de traitements et de soins de support, qui peuvent être nombreuses pour les patients atteints de cancer. Il est essentiel que le patient se sente écouté, épaulé et sache que le pharmacien est un véritable professionnel de santé et qu’il a des compétences dans ce domaine.
II- L’hormonothérapie
1. Les différents traitements sur le marché
L’hormonothérapie dans la prise en charge du cancer du sein est historiquement la première thérapie ciblée. Son objectif est de supprimer les effets des hormones physiologiques sur la croissance des tumeurs hormonodépendantes en antagonisant ou en diminuant l’expression du récepteur ERα présent dans 70 à 80 % des cancers du sein.
Cependant, environ 30 % des tumeurs exprimant le récepteur ERα seront hormono-résistantes.
31 Le but de l’hormonothérapie est l’amélioration du pronostic. Elle est aussi importante que la chimiothérapie ou la radiothérapie. La durée optimale est de cinq ans la plupart du temps, elle peut être prolongée à dix ans dans certains cas, lorsque le risque de rechute est très important. A l’arrêt, il existe un effet carry-over, c’est-à-dire que la diminution du risque de récidive perdure dans le temps à la fin de l’hormonothérapie. A ce jour, la durée de la persistance d’efficacité n’est pas connue. En revanche, la supériorité d’efficacité des anti-aromatases, par rapport au tamoxifène est démontrée.
Il existe différentes techniques de blocage hormonal : le blocage de la synthèse des œstrogènes via l’ovariectomie ou l’irradiation ovarienne, via les analogues de LH-RH ou encore avec les inhibiteurs de l’aromatase (uniquement chez les femmes ménopausées) ; ou le blocage de l’action des œstrogènes via des antagonistes comme le tamoxifène. (26)
1.1. La suppression ovarienne
La suppression ovarienne peut être obtenue de plusieurs manières : par ovariectomie, par irradiation ovarienne ou à l’aide d’agonistes de LH-RH. (27)
L’ovariectomie est une chirurgie aboutissant à une suppression ovarienne immédiate. Actuellement, la technique la plus utilisée est la coelioscopie. Elle permet de réduire de manière notable la mortalité, la morbidité et la durée d’hospitalisation. (28)
La radiothérapie est une alternative à la chirurgie. Un repérage échographique préalable à la radiothérapie est nécessaire, afin de connaître précisément la position des ovaires. L’arrêt du fonctionnement ovarien survient dans un délai de trois à six mois suivant l’irradiation. La dose efficace est comprise entre quinze et vingt Grey équivalents ; cette dose est susceptible d’être augmentée chez les femmes de moins de 35 ans. La radiothérapie est généralement bien tolérée puisque les doses délivrées sont faibles. Les femmes peuvent cependant ressentir des troubles digestifs, dus à l’irradiation pelvienne. A long terme, le risque de cancer de l’endomètre est augmenté ; ce risque a surtout été décrit en cas d’association irradiation-tamoxifène. (29)
A ce jour, aucune étude n’a démontré la supériorité d’une des techniques de suppression ovarienne définitive. L’irradiation ovarienne reste peu réalisée en France, contrairement à la Grande-Bretagne (60% des suppressions ovariennes). (30)
32 Les agonistes de LH-RH sont habituellement utilisés en gynécologie, le plus souvent dans des indications non cancérologiques comme l’endométriose, les fibromes utérins, la puberté précoce et encore l’infécondité féminine. Les molécules les plus utilisées sont la goséréline (Zoladex®), la leuproréline (Enantone®) et la triptoréline (Décapeptyl®). La goséréline reste la molécule la plus prescrite en cancérologie sénologique.
Ces agonistes vont saturer les récepteurs de la LH-RH au niveau hypophysaire, à l’origine de l’inhibition de la stimulation ovarienne et stoppant alors sa fonction. La diminution de l’œstradiolémie est alors équivalente à celle obtenue par ovariectomie. Ils présentent un intérêt en situation métastatique, notamment grâce à leur pouvoir oncostatique. Ils entraînent une diminution du risque de récidive, mais également de la mortalité, lorsqu’ils sont utilisés en traitement adjuvant chez la femme non ménopausée présentant un cancer du sein non métastatique hormonodépendant. Cette diminution est majorée lorsque les agonistes de LH-RH sont associés au tamoxifène ou à un inhibiteur de l’aromatase.
(31)
Ces molécules présentent un avantage considérable par rapport aux autres techniques : leur action est transitoire et réversible.
Les effets secondaires possibles sont ceux liés à la castration : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, diminution de la libido, maux de tête, déminéralisation osseuse et troubles cardiovasculaires.
Plus la suppression ovarienne sera longue, plus les effets indésirables seront gênants.
1.2. Les anti-œstrogènes : le tamoxifène
1.2.1. Mécanisme d’action
Le tamoxifène est un modulateur spécifique des récepteurs aux œstrogènes Erα et Erβ. (32) Il présente une action anti-hormonale, majoritairement anti-œstrogène, dépendante du tissu où il intervient. Il présente un effet antagoniste fort des récepteurs aux œstrogènes au niveau mammaire. Ainsi, il bloque la production de facteurs de croissance de la tumeur sous la dépendance de récepteurs aux œstrogènes.
(26)
En revanche, son effet agoniste des récepteurs aux œstrogènes présente un effet stimulant au niveau de la muqueuse utérine, augmentant alors le risque de cancer de l’endomètre. Cet effet stimulant est également retrouvé au niveau osseux ; il protège alors contre l’ostéoporose de la ménopause par diminution de la perte osseuse post-ménopausique. Il stimule également la synthèse des graisses.
La prise de tamoxifène pendant cinq ans diminue le risque de rechute de 40% ; ce risque passe de 30 à 18%, en moyenne puisqu’il existe une très grande variabilité inter-individuelle. Il diminue le risque de cancer controlatéral de 50% (ce dernier passe de 10% à 5%).
33 1.2.2. Interactions médicamenteuses
L’association tamoxifène - antivitamines K fait l’objet d’une précaution d’emploi ; en effet, les affections tumorales, mais également le tamoxifène, augmentent les risques thrombotiques et hémorragiques.
Le tamoxifène est susceptible d’interagir avec différentes molécules, à savoir le bupropion, la duloxétine, la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine ou encore la terbinafine. En effet, ces dernières sont de puissants inhibiteurs du cytochrome 2D6, elles risquent d’entraîner une diminution de l’efficacité du tamoxifène, bien qu’ils permettent de réduire les effets indésirables en réduisant la production du métabolite secondaire actif : l’endoxifène. (33)
1.2.3. Effets indésirables
Tableau 2 : Quelques effets indésirables du tamoxifène (34)
Système d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente
Affections vasculaires Fréquent Bouffées de chaleur
Possibilité de traitement par Abufène®, Yméa®, Manahé®, Acthéane®
Eviter tout phyto-œstrogène ! Affections
gastro-intestinales
Très
fréquent Nausées Fractionnement de la dose Affections
Sécheresse vaginale : utilisation de lubrifiants intimes et de gels hydratants vaginaux de longue durée d’action non hormonaux
Kystes ovariens : consultation si douleur au « bas-ventre »
Baisse de libido : cause multifactorielle, prise en charge avec sexologue
N.B. Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de >1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000)
34
1.3. Les anti-aromatases
1.3.1. Mécanisme d’action
Entre la puberté et la ménopause, les œstrogènes sont synthétisés par les ovaires. Après la ménopause, cette synthèse cesse ; l’apport en œstrogènes est alors réalisé par la transformation des androgènes en œstrogènes. Les androgènes sont synthétisés par les glandes surrénales. C’est une enzyme, l’aromatase, qui transforme l’androstènedione et la testostérone en estradiol et estrone.
Les anti-aromatases vont bloquer spécifiquement cette enzyme et ainsi inhiber la production d’œstrogènes. Ces derniers ne pourront alors plus se fixer au niveau des récepteurs de la tumeur hormono-sensible ; les anti-aromatases empêchent ainsi la prolifération tumorale. (26)
Deux types de molécules inhibant l’aromatase sont utilisées en France : les inhibiteurs de type I, de structure stéroïdienne et présentant une action irréversible, c’est le cas de l’exémestane ; les inhibiteurs de type II, présentant une structure non stéroïdienne et à action réversible, c’est le cas du létrozole et de l’anastrozole.
Le létrozole a une action hautement spécifique, il va entrer en compétition avec l’aromatase afin de se lier de façon non-covalente à la fraction hème du complexe CYP450-aromatase. Il occupe la place du ligand et empêche alors l’androgène de s’y fixer, tout cela est réversible. Il inhibe alors la synthèse d’œstrogènes au niveau de tous les tissus présentant ce complexe. Les concentrations d’œstrone et d’œstradiol seront alors très faibles. (35)
L’anastrozole est un puissant inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase. Il présente le même mécanisme que le létrozole. Il ne possède aucune activité oestrogénique, progestative ni androgénique. (36)
L’exémestane est un puissant inhibiteur stéroïdien de l’aromatase. Cet analogue du substrat va se lier de manière covalente à l’enzyme et l’inhiber de manière irréversible. Il ne présente aucune activité progestative ou oestrogénique mais une faible activité androgénique. Chez les patientes ménopausées souffrant d'un cancer du sein traitées par la dose quotidienne de 25 mg d’exémestane, l'action de l'aromatase dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.
35 1.3.2. Indications
Ces molécules sont utilisées en traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant chez la femme ménopausée.
Le létrozole pourra être prescrit chez la femme ménopausée, avec un carcinome mammaire HER2 négatif, avec des récepteurs hormonaux positifs, en traitement néoadjuvant lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pas indiquée.
L’exémestane est indiqué dans la prise en charge du cancer du sein invasif, au stade précoce, lorsque la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes.
L'efficacité de ces molécules n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.
Les anti-aromatases possèdent une efficacité supérieure à celle du tamoxifène chez la femme ménopausée ; le risque de récidive passe de 30 à 13%, le risque de cancer controlatéral passe de 40 à 3%. A ce jour, aucune différence de résultat n’a été démontrée entre les anti-aromatases.
1.3.3. Contre-indications
Des cas de malformations congénitales (coalescence des petites lèvres, ambiguïté des organes génitaux) ont été décrits avec le létrozole.
1.3.4. Autres précautions
Ces trois principes actifs sont susceptibles d'entraîner une diminution de la minéralisation osseuse, causée par la diminution du taux d’œstrogènes circulants ; engendrant alors un risque accru de fracture.
Une évaluation de la densité minérale osseuse sera donc à envisager avant d’initier un traitement par anti-aromatase. Un traitement ou une prophylaxie pour l’ostéoporose sera à surveiller étroitement.
Cependant, les patientes avec un os normal à l’instauration ne développeront pas d’ostéoporose après cinq ans de traitement.
En cas d’oubli d’une dose de létrozole, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées.
36 1.3.5. Effets indésirables
80 % des patientes ayant reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé par létrozole ont présenté des effets indésirables.
Tableau 3 : Quelques effets indésirables du Létrozole (35) Système
d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente
Affections
vasculaires Très fréquent Bouffées de chaleur
Possibilité de traitement par Abufène®, Yméa®, Manahé®,
Les nausées disparaissent par simple fractionnement de la dose
Très fréquent Arthralgies Myalgies durant 3 à 18 mois en moyenne, conseiller une pratique sportive, de la kinésithérapie. Possibilité de changer de molécule
Ostéoporose : prévention via consommation de laitages, sport, vitamine D
Fréquent
Myalgies, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite
Indéterminée Doigt à ressaut
37 Affections des
organes de reproduction et du
sein
Fréquent Hémorragie vaginale
Sécheresse vaginale : utilisation de lubrifiants intimes, associés à des gels hydratants vaginaux de longue durée d’action non hormonaux
Baisse de libido : cause multifactorielle, prise en charge avec sexologue
Effets généraux et anomalies au site
d’administration
Très
fréquents Fatigue (asthénie, malaise)
Fatigue transitoire, respecter un temps de repos, conseiller des activités sportives. Possibilité d’associer de la vitamine C.
N.B. Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de >1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000)
38 Tableau 4 : Quelques effets indésirables de l’Anastrozole (36)
Système
d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente
Les nausées disparaissent par simple fractionnement de la dose kinésithérapie. Possibilité de changer de molécule
Ostéoporose : prévention via consommation de laitages, sport, vitamine D
Fréquent Myalgies, douleurs osseuses Peu
fréquent Doigt à ressort Affections des
Sécheresse vaginale : utilisation de lubrifiants intimes, associés à des gels hydratants vaginaux de longue durée d’action non hormonaux
Baisse de libido : cause multifactorielle, prise en charge avec sexologue
Effets généraux
Fatigue transitoire, respecter un temps de repos, conseiller des activités sportives.
Possibilité d’associer de la vitamine C.
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000).
39 Tableau 5 : Quelques effets indésirables de l’Exémestane(37)
Système d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente Affections du
système nerveux Fréquent Syndrome du canal carpien, paresthésie
Affections
vasculaires Très fréquent Bouffées vasomotrices
Possibilité de traitement par
Très fréquent Nausées, douleurs abdominales
Les nausées disparaissent par simple fractionnement de la dose
Très fréquent Douleurs articulaires et musculo-squelettiques
Myalgies durant 3 à 18 mois en moyenne, conseiller une repos, conseiller des activités sportives.
Possibilité d’associer de la vitamine C.
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1,000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
40
2. Rôle du pharmacien concernant ces effets indésirables
Parmi les nombreux effets indésirables de l’hormonothérapie, les plus fréquemment recensés sont la fatigue, les douleurs musculaires et articulaires, l'ostéoporose, les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale. Le pharmacien joue alors un rôle prépondérant en rappelant l’intérêt du traitement et en fournissant des solutions permettant de pallier ces effets indésirables, améliorant finalement l’observance des patientes.
2.1.1. Les douleurs articulaires et musculaires
Les douleurs articulaires et musculaires sous hormonothérapie sont très fréquentes, elles touchent une femme sur deux, majoritairement celles traitées par anti-aromatases. Elles apparaissent généralement dans les huit semaines suivant l’instauration du traitement. Les femmes présentent des raideurs articulaires, un enraidissement matinal, des gonflements des doigts, des syndromes du canal carpien.
Ces gênes touchent les mains, les poignets, les genoux, la colonne vertébrale, les épaules, le bassin et conduisent à une fibromyalgie diffuse. Elles évoquent et se confondent avec les douleurs de l’arthrose de la ménopause. (31)
Une étude a démontré que trois situations sont à distinguer : 10% des femmes présentent des douleurs liées à un problème local et spécifique, 30% présentent des douleurs liées à l’arthrose, renforcées par la privation oestrogénique et 60% présentent des arthralgies distales avec radiographies normales, sans syndrome inflammatoire au niveau biologique avec un possible processus auto-immun déclenché par les anti-aromatases. (38)
Le plus souvent, elles régressent après quelques mois de traitement (trois à dix-huit mois) ; elles s’arrêtent toujours à la fin du traitement.
Afin de pallier ces douleurs, les anti-inflammatoires stéroïdiens ou non, les antalgiques et les traitements de l’arthrose (type chondroïtine sulfate) peuvent être utilisés. Ces solutions sont peu efficaces chez les personnes présentant les arthralgies distales sans syndrome inflammatoire. Une pause du traitement par hormonothérapie peut également être envisagée lorsque les gênes sont devenues trop invalidantes, l’hormonothérapie sera alors reprise deux-trois mois plus tard. Si cela ne suffit pas ou n’est pas envisageable, un changement de molécule peut avoir lieu ; les symptômes diminuent alors dans 70% des cas.
41 2.1.2. L’ostéoporose
C’est un effet indésirable retrouvé avec les anti-aromatases (anastrozole majoritairement mais aussi létrozole et exémestane). Une densitométrie osseuse est à réaliser avant la mise en place d’un traitement par anti-aromatase. Le tamoxifène n’augmente pas le risque de fracture, il aurait même un effet protecteur vis-à-vis de la perte osseuse post-ménopausique grâce à son action agoniste des récepteurs aux œstrogènes au niveau du tissu osseux. (39)
Les patientes dont l’ostéodensitométrie est normale au début du traitement ne développeront pas d’ostéoporose après cinq ans de traitement.
Le pharmacien a un rôle à jouer dans la prévention de l’ostéoporose, il peut rappeler à la patiente que cette prévention passe avant tout par la mise en place de mesures hygiéno-diététiques comme la prise de vitamine D (taux sériques de 25OH vitD = 30ng/mL) ainsi qu’un apport calcique suffisant (au moins un gramme par jour), qui peut passer par la boisson d’eaux riches en calcium, la pratique d’une activité physique régulière, la prévention des chutes et l’éviction des facteurs de risque comme le tabac et l’alcool. (31) Il est conseillé d’éviter les produits allégés en graisses, puisqu’ils sont également allégés en vitamine D. La consommation de beurre et de fromage, en quantités raisonnables, est à favoriser.
Il est également préférable de limiter tout ce qui est acidifiant : le stress, un surplus de protéines ou de produits laitiers, non équilibré par une consommation de fruits et légumes, ou encore le tabac.
Lorsque le diagnostic d’ostéoporose est posé, les traitements à action anti-oscléoclastique sont privilégiés. Seuls les bisphosphonates possèdent l’AMM pour le traitement de l’ostéoporose sous anti -aromatase. (40)
Les agents anaboliques comme le tériparatide ne sont pas recommandés, par manque de données concernant leur action sur la croissance tumorale et par contre-indication avec la radiothérapie osseuse (or de nombreuses femmes traitées pour un cancer du sein reçoivent une radiothérapie sur la zone mammaire). (39)
Le raloxifène, modulateur des récepteurs aux œstrogènes, sera contre-indiqué. (39)
42 2.1.3. Les bouffées de chaleur
Des compléments alimentaires homéopathiques, en phytothérapie ou encore en aromathérapie peuvent être prescrits ou conseillés ; c’est le cas d’Acthéane® (Actaea racemosa, Arnica montana, Lachesis mutus, Glonoinum et Sanguinaria canadensis),Sérélys® (extraits cytoplasmiques purifiés de pollens et vitamine E), Ménophytea® sans hormones (huile de lin, vitamine D et orange amère), Abufène® (β-alanine), des compléments à base d’huile essentielle de sauge sclarée, etc. La prise de vitamine E peut également améliorer ces effets indésirables.
Des compléments alimentaires homéopathiques, en phytothérapie ou encore en aromathérapie peuvent être prescrits ou conseillés ; c’est le cas d’Acthéane® (Actaea racemosa, Arnica montana, Lachesis mutus, Glonoinum et Sanguinaria canadensis),Sérélys® (extraits cytoplasmiques purifiés de pollens et vitamine E), Ménophytea® sans hormones (huile de lin, vitamine D et orange amère), Abufène® (β-alanine), des compléments à base d’huile essentielle de sauge sclarée, etc. La prise de vitamine E peut également améliorer ces effets indésirables.