II- L’HORMONOTHERAPIE
1. Les différents traitements sur le marché
1.3. Les anti-aromatases
1.3.1. Mécanisme d’action
Entre la puberté et la ménopause, les œstrogènes sont synthétisés par les ovaires. Après la ménopause, cette synthèse cesse ; l’apport en œstrogènes est alors réalisé par la transformation des androgènes en œstrogènes. Les androgènes sont synthétisés par les glandes surrénales. C’est une enzyme, l’aromatase, qui transforme l’androstènedione et la testostérone en estradiol et estrone.
Les anti-aromatases vont bloquer spécifiquement cette enzyme et ainsi inhiber la production d’œstrogènes. Ces derniers ne pourront alors plus se fixer au niveau des récepteurs de la tumeur hormono-sensible ; les anti-aromatases empêchent ainsi la prolifération tumorale. (26)
Deux types de molécules inhibant l’aromatase sont utilisées en France : les inhibiteurs de type I, de structure stéroïdienne et présentant une action irréversible, c’est le cas de l’exémestane ; les inhibiteurs de type II, présentant une structure non stéroïdienne et à action réversible, c’est le cas du létrozole et de l’anastrozole.
Le létrozole a une action hautement spécifique, il va entrer en compétition avec l’aromatase afin de se lier de façon non-covalente à la fraction hème du complexe CYP450-aromatase. Il occupe la place du ligand et empêche alors l’androgène de s’y fixer, tout cela est réversible. Il inhibe alors la synthèse d’œstrogènes au niveau de tous les tissus présentant ce complexe. Les concentrations d’œstrone et d’œstradiol seront alors très faibles. (35)
L’anastrozole est un puissant inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase. Il présente le même mécanisme que le létrozole. Il ne possède aucune activité oestrogénique, progestative ni androgénique. (36)
L’exémestane est un puissant inhibiteur stéroïdien de l’aromatase. Cet analogue du substrat va se lier de manière covalente à l’enzyme et l’inhiber de manière irréversible. Il ne présente aucune activité progestative ou oestrogénique mais une faible activité androgénique. Chez les patientes ménopausées souffrant d'un cancer du sein traitées par la dose quotidienne de 25 mg d’exémestane, l'action de l'aromatase dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.
35 1.3.2. Indications
Ces molécules sont utilisées en traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant chez la femme ménopausée.
Le létrozole pourra être prescrit chez la femme ménopausée, avec un carcinome mammaire HER2 négatif, avec des récepteurs hormonaux positifs, en traitement néoadjuvant lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pas indiquée.
L’exémestane est indiqué dans la prise en charge du cancer du sein invasif, au stade précoce, lorsque la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes.
L'efficacité de ces molécules n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.
Les anti-aromatases possèdent une efficacité supérieure à celle du tamoxifène chez la femme ménopausée ; le risque de récidive passe de 30 à 13%, le risque de cancer controlatéral passe de 40 à 3%. A ce jour, aucune différence de résultat n’a été démontrée entre les anti-aromatases.
1.3.3. Contre-indications
Des cas de malformations congénitales (coalescence des petites lèvres, ambiguïté des organes génitaux) ont été décrits avec le létrozole.
1.3.4. Autres précautions
Ces trois principes actifs sont susceptibles d'entraîner une diminution de la minéralisation osseuse, causée par la diminution du taux d’œstrogènes circulants ; engendrant alors un risque accru de fracture.
Une évaluation de la densité minérale osseuse sera donc à envisager avant d’initier un traitement par anti-aromatase. Un traitement ou une prophylaxie pour l’ostéoporose sera à surveiller étroitement.
Cependant, les patientes avec un os normal à l’instauration ne développeront pas d’ostéoporose après cinq ans de traitement.
En cas d’oubli d’une dose de létrozole, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées.
36 1.3.5. Effets indésirables
80 % des patientes ayant reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé par létrozole ont présenté des effets indésirables.
Tableau 3 : Quelques effets indésirables du Létrozole (35) Système
d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente
Affections
vasculaires Très fréquent Bouffées de chaleur
Possibilité de traitement par Abufène®, Yméa®, Manahé®,
Les nausées disparaissent par simple fractionnement de la dose
Très fréquent Arthralgies Myalgies durant 3 à 18 mois en moyenne, conseiller une pratique sportive, de la kinésithérapie. Possibilité de changer de molécule
Ostéoporose : prévention via consommation de laitages, sport, vitamine D
Fréquent
Myalgies, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite
Indéterminée Doigt à ressaut
37 Affections des
organes de reproduction et du
sein
Fréquent Hémorragie vaginale
Sécheresse vaginale : utilisation de lubrifiants intimes, associés à des gels hydratants vaginaux de longue durée d’action non hormonaux
Baisse de libido : cause multifactorielle, prise en charge avec sexologue
Effets généraux et anomalies au site
d’administration
Très
fréquents Fatigue (asthénie, malaise)
Fatigue transitoire, respecter un temps de repos, conseiller des activités sportives. Possibilité d’associer de la vitamine C.
N.B. Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de >1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000)
38 Tableau 4 : Quelques effets indésirables de l’Anastrozole (36)
Système
d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente
Les nausées disparaissent par simple fractionnement de la dose kinésithérapie. Possibilité de changer de molécule
Ostéoporose : prévention via consommation de laitages, sport, vitamine D
Fréquent Myalgies, douleurs osseuses Peu
fréquent Doigt à ressort Affections des
Sécheresse vaginale : utilisation de lubrifiants intimes, associés à des gels hydratants vaginaux de longue durée d’action non hormonaux
Baisse de libido : cause multifactorielle, prise en charge avec sexologue
Effets généraux
Fatigue transitoire, respecter un temps de repos, conseiller des activités sportives.
Possibilité d’associer de la vitamine C.
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000).
39 Tableau 5 : Quelques effets indésirables de l’Exémestane(37)
Système d’organes Fréquence Effets indésirables Solutions pouvant être apportées à la patiente Affections du
système nerveux Fréquent Syndrome du canal carpien, paresthésie
Affections
vasculaires Très fréquent Bouffées vasomotrices
Possibilité de traitement par
Très fréquent Nausées, douleurs abdominales
Les nausées disparaissent par simple fractionnement de la dose
Très fréquent Douleurs articulaires et musculo-squelettiques
Myalgies durant 3 à 18 mois en moyenne, conseiller une repos, conseiller des activités sportives.
Possibilité d’associer de la vitamine C.
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1,000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
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