Recommandations pour la prise en charge osseuse avant la mise sous

anti-aromatase pour un cancer du sein hormonodépendant localisé de la femme ménopausée

Plusieurs sociétés savantes internationales ont réalisé et mis à jour des recommandations pour la pratique du clinicien ^{262, 263, 273}. Toutes s’accordent pour recommander la réalisation d'une évaluation osseuse avant la mise en route d'un traitement par anti-aromatase en tant qu'hormonothérapie adjuvante de la femme ménopausée présentant un cancer du sein hormonodépendant localisé. Il apparaît essentiel de préserver la santé osseuse de ces patientes dont le pronostic à long terme est excellent. Les recommandations soulignent que la perte osseuse induite par les anti-aromatases conduit à l’augmentation de l'incidence fracturaire par rapport au tamoxifène. Étant donné la rapidité de la perte osseuse induite par les anti-aromatase, la densitométrie osseuse initiale doit être réalisée dans les 3 mois suivant l'instauration de l’anti-aromatase. Les recommandations soulignent également que la perte osseuse est d'autant plus intense que les patientes concernées sont jeunes et reçoivent en plus une castration chimique par agoniste de LH-RH lors de la mise sous anti-aromatase. Un algorithme spécifique a d’ailleurs été développé pour les patientes avec une ménopause précoce induite ²⁶³

Le seuil d'intervention retenu pour la mise en route d'un bisphosphonate combine l’âge, la recherche des facteurs classiques de risque de fragilité osseuse et le résultat de la densitométrie

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Pour l’instant, le choix du bisphosphonate reste le choix du clinicien : forme orale hebdomadaire (alendronate 70mg, risédronate 35 mg), forme orale mensuelle (ibandronate 150mg), ou forme intraveineuse (ibandronate 3mg trimestriel, acide zoledronique 4mg semestriel). La préférence ira vers les formes injectables compte tenu de la meilleure observance et du plus grand nombre de preuve de l’activité anti-tumorale avec l’acide zolédronique. Le traitement par bisphosphonate reste contre-indiqué en cas de débit de filtration glomérulaire bas (<30 ml /minute) ce qui n’est pas le cas avec le dénosumab.

induite) :

- Pour les patientes, quel que soit leur âge, ayant déjà présenté une

fracture par fragilité osseuse, un traitement par bisphosphonate est indiqué

quelque soit la valeur de la densitométrie osseuse.

- Pour les patientes de plus de 75 ans ou de moins de 75 ans mais avec au

moins un facteur de risque osseux majeur, un traitement par

bisphosphonate est recommandé quelque soit la mesure de la densitométrie osseuse.

- Pour les patientes de moins de 75 ans ou sans facteur de risque osseux

majeur, trois groupes sont distingués.

o Le groupe à haut risque avec un T-score initial <- 2DS quelque soit le site doit être traité après correction de la carence en vitamine D par une supplémentation vitaminocalcique, des conseils de mode de vie (activité physique) et un bisphosphonate. Une réévaluation densitométrique est recommandée après deux ans de traitement.

o Le groupe à risque moyen (T-score entre -1 et -2 DS) relève uniquement d'une supplémentation vitaminocalcique et une activité physique régulière. Une réévaluation densitométrique doit être réalisée après deux ans de traitement.

Un rythme de perte osseuse supérieur à 4 % par an ou un T score <-2DS à la hanche ou au rachis sera considéré comme pathologique et nécessitera la mise en route d'un traitement.

o Le groupe à faible risque (T score> 1 DS) ne nécessite pas de mesure préventive autre qu’une activité physique régulière et la prévention des facteurs de risque osseux (alcool, tabac). Le risque de développer une ostéoporose densitométrique dans les cinq ans pour ce groupe est considéré comme très bas.

Facteurs de risques osseux majeurs ²⁶³

‚ Antécédent de fracture par fragilité après 50 ans ‚ Antécédent familial du 1er

‚ Ménopause précoce ^{degré de fracture de hanche} ‚ Indice de masse corporelle <22 kg/m²

‚ Consommation d’alcool de plus de 4 UI/j ‚ Corticothérapie orale >7.5mg/j pendant 3 mois

‚ Pathologie augmentant le risque fracturaire : hyperthyroïdie, rhumatisme inflammatoire chronique (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante), immobilisation prolongée, maladie de Crohn

sur l'évaluation du risque fracturaire mais pas sur le métabolisme osseux. Étant donné le pronostic excellent à long terme de cette population de patientes, il est légitime d'envisager la santé osseuse de ces patientes à très long terme (20-25 ans). Par analogie avec le développement de la masse osseuse dans l’enfance et l'importance d’optimiser le pic de masse osseuse pour préserver l’avenir, on peut légitimement s'interroger sur les conséquences d'un traitement par anti-aromatase qui va altérer l'os même si le risque osseux lors de la prescription est faible ou nul. Cette altération osseuse produite au milieu de la vie peut avoir des conséquences importantes durant la vieillesse et notamment sur le risque de fracture du col du fémur. L'analyse de la perte osseuse induite par les anti-aromatases montre que le traitement va surtout provoquer une perte osseuse très précocement au début du traitement durant les 18 premiers mois. Par la suite la vitesse de perte osseuse diminue et on peut penser qu'il y a, sans doute de façon similaire à la ménopause physiologique, une adaptation de l’organisme et un retour à une perte plus lente. La perte du capital osseux induite précocement par ce traitement ne sera sans doute pas récupérable pour l’avenir. Une proposition de protocole thérapeutique basé sur le métabolisme osseux et la vision à long terme serait

1) de réaliser l’évaluation osseuse lors de l’instauration de l'anti-aromatase et de corriger une éventuelle carence en vitamine D ;

2) puis, le temps que l'organisme s'adapte, de réaliser un traitement systématique (1 injection unique d’acide zolédronique par exemple) au moment de l’instauration de l'anti-aromatase ou dès le début de la chimiothérapie si celle-ci doit être faite.

3) La réévaluation à 1 an permettrait de décider ou non la poursuite du traitement selon les algorithmes déjà développés.

Il y a un rationnel oncologique à proposer un traitement précoce par bisphosphonate qui freine et maintient le remodelage osseux bas même après l'arrêt du traitement. Cela participe au blocage du cercle vicieux dans les métastases osseuses et à la survie des patients ²⁷⁴. Il y a potentiellement également un bénéfice anti-tumoral précoce sur le « homing » et tardif sur « la rupture de dormance » ^{275, 276}. Comme cette population a globalement un excellent pronostic à long terme le bénéfice d'une telle survie reste difficile à démontrer en clinique.