A/ Introduction : les hormones sexuelles
II- Les oestrogènes
Les oestrogènes sont des hormones sexuelles stéroïdes 8, 173, 174. Les oestrogènes naturels sont la 17ß-oestradiol (E2), l’oestrone (E1) et l’oestriol (E3). Ce sont des stéroïdes à 18 atomes de carbone dérivés du cholestérol. Chez certaines plantes comme le soja ou le trèfle, il existe des molécules structurellement et fonctionnellement proches des oestrogènes que l’on nomme les phyto-oestrogènes.
1) Aromatisation
La dernière étape de la synthèse des œstrogènes (œstrone et œstradiol) est une aromatisation réalisée, à la face interne du réticulum endoplasmique lisse, par le complexe enzymatique P450 aromatase mono-oxygénase à partir de l’androstènedione et de la testostérone. Figure 19. L’aromatase agit en association avec une flavoprotéine ubiquitaire, la NADPH réductase. Durant l’aromatisation, il y a transformation du noyau A des androgènes possédant une double liaison en 3-4, en une structure phénolique caractéristique des oestrogènes via trois oxydations successives : les deux premières sur le carbone 19 et la troisième clivant la liaison C10-C11 permettant ainsi la formation du noyau estrane à 18 atomes de carbone.
L’aromatase est une enzyme de la superfamille du cytochrome P450. Elle est produite à partir du gène CYP19 situé en 15q 1.2. Ce gène comporte 17 exons sur près de 80 kb mais dont la partie codante n’est formée que de 9 exons 175. Pour l’heure, on connaît déjà 9 promoteurs différents qui régulent de façon tissu-spécifique la transcription de l’aromatase. Selon le tissu impliqué, c’est tel ou tel promoteur qui est activé sachant que chaque promoteur est sensible à des « signaux différents » (cytokines, hormones, facteurs de transcription) 176. Par exemple, dans les ovaires, c’est le promoteur PII qui régule l’expression sous la dépendance de la FSH. A l’inverse dans le tissu adipeux, le promoteur utilisé est PI.4 qui est sensible à des cytokines (IL-6, IL11, TNF ) et aux glucocorticoïdes.
2) Tissus sources
Les principales sources d’œstrogènes chez la femme non enceinte sont les cellules de la thèque et de la granulosa dans les ovaires et les cellules lutéales qui en dérivent. Globalement, la thèque secrète les androgènes qui vont subir, dans la granulosa, l’aromatisation en œstradiol. L’œstrone (E1) et l’œstriol (E3) sont quant à elles synthétisées dans le foie à partir de l’œstradiol.
L’aromatase est également exprimée physiologiquement dans de nombreux autres tissus non glandulaires comme le tissu adipeux, le système nerveux, le foie, le muscle, l’os, les cellules mammaires, la prostate ou encore les cellules de Leydig dans les testicules. On parle de «conversion périphérique» des androgènes circulants en œstrogènes quand l’aromatisation n’est pas réalisée dans les ovaires.
Jusqu’à la ménopause, l’aromatase est très largement exprimée sous l’action de la FSH, hormone gonadotrope hypophysaire, dans les cellules granuleuses des
de 400 pmol/l à environ 25 pmol/l et le taux résiduel d’œstrogènes résulte uniquement de la conversion périphérique d’origine non-ovarienne.
Figure 19: structure et synthèse terminale des œstrogènes (aromatisation).
D’après Gruber C. NEJM 2002 174.
3) Régulation de la synthèse des œstrogènes chez la femme
Durant la période d’activité génitale, la production d’œstrogènes est finement régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire. L’hypothalamus produit la GnRH qui stimule la sécrétion de LH et de FSH par les cellules antéhypophysaires. LH et FSH stimulent à leur tour la production ovarienne de stéroïdes sexuels : LH stimule la production de progestérone, prégnénolone, testostérone et androstènedione par les cellules de la thèque. FSH stimule la conversion périphérique par l’aromatase et la 17ß- hydroxystéroïde déshydrogénase (17ßHSD) d’androstènedione en œstradiol.
Les œstrogènes libérés dans la circulation exercent un rétrocontrôle négatif sur l’axe. La réponse génétique des cellules ovariennes à LH et FSH est modulée par des facteurs paracrins locaux comme les IGF.
Chez la femme, les androgènes sécrétés par les surrénales en réponse à l’ACTH et par les ovaires en réponse à la LH sont considérés comme des précurseurs de l'oestradiol et n'exercent pas de rétrocontrôle négatif sur l'hypophyse. Seul l'oestradiol et le cortisol exercent ce rétrocontrôle négatif sur l'hypophyse. En revanche, il existe des mécanismes de régulation paracrine et autocrine intraglandulaires.
La régulation de la « conversion périphérique » fait intervenir l’expression et l’activité in situ de l’aromatase, les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases
présentent des polymorphismes qui constituent une étape de régulation supplémentaire. Après la ménopause, les facteurs de régulation de la synthèse d’œstrogènes sont beaucoup moins bien démembrés.
4) Dégradation
Les œstrogènes sont métabolisés par sulfatation et glucoronidation. Leurs conjugués sont éliminés dans la bile et les urines. Au niveau intestinal, la flore peut hydrolyser ces conjugués et être source d’un cycle entéro-hépatique.
Une autre voie de dégradation possible est l’hydroxylation puis la méthylation pour former des dérivés catéchols et des dérivés méthoxylés. Les catéchols œstrogènes pourraient se lier faiblement aux récepteurs des œstrogènes. Quant aux dérivés méthoxylés, leur rôle dans la production de radicaux libres a fait évoquer des propriétés génotoxiques 177.
III- La testostérone
La testostérone est l'hormone sexuelle masculine. La testostérone est un androgène stéroïdien formé à partir du cholestérol. Elle est produite par les cellules de Leydig dans les testicules. Elle agit localement au niveau des tubes séminifères et de façon systémique une fois passée dans le sang. Les cellules de Leydig ne stockent pas de testostérone. En revanche elles accumulent de grandes quantités de cholestérol sous la forme de gouttelettes lipidiques prêtes à être transformées en testostérone.
1) Action hormonale de la testostérone sur les tissus cibles
La testostérone agit sur presque tous les tissus de l'organisme. Elle exerce des effets directs sur certains tissus comme le muscle, les reins et l'os en se liant à son récepteur. Dans les autres tissus, la testostérone est transformée par le tissu cible en un stéroide secondaire actif dans la cellule : soit par aromatisation en oestradiol soit par transformation en un métabolite actif : la dihydrotestostérone (DHT) comme c’est le cas par exemple dans la peau, la prostate et les vésicules séminales. La DHT a une activité biologiquement plus importante que la testostérone avec une capacité de liaison plus importante et une capacité de dissociation plus faible que la testostérone sur le récepteur aux androgènes. Dans le cerveau, l'action de la testostérone est médiée par l’œstradiol suite à sa conversion périphérique par une aromatase in situ. Le reste de la testostérone circulante est dégradé par oxydation essentiellement hépatique avant d’être excrété par le rein dans les urines.
Au cours de la puberté chez les garçons (déclenchée par des doses élevées de GnRH), la testostérone induit la croissance des organes sexuels (penis, scrotum, testicule), le développement des caractères sexuels secondaires (pilosité, modification de la voix et du larynx, épaississement de la peau et sécrétion des glandes sébacées). C’est aussi la période d’augmentation de la masse musculaire et de la croissance des os longs (longueur et diamètre de section). Ces propriétés sur le muscle et les os font actuellement l’objet d’intenses recherches pour développer
sarcopénie. La testostérone a enfin une action sur la fertilité que nous détaillerons dans le chapitre suivant.
2) Le récepteur aux androgènes
Le récepteur aux androgènes est un récepteur protéique nucléaire de 110 kDa. Son gène est situé sur le chromosome X en q11.2-q12 et comporte huit exons. Sa protéine est composée de trois domaines fonctionnels : un domaine N-terminal qui régule l'activité transcriptionnelle des gènes cibles, un domaine de liaison à l'ADN avec des motifs en doigts de zinc et un domaine de liaison aux stéroïdes. Les mutations du récepteur aux androgènes s'accompagnent d'une réduction de la masculinisation. En présence d'androgènes, le récepteur s’homodimérise et vient lier les promoteurs des gènes cibles par interaction avec des séquences d’ADN bien spécifiques appelées ARE (Androgen Response Element). En plus d'induire la masculinisation, le récepteur aux androgènes stimule la transcription du gêne AMHR impliqué dans le processus de déféminimisation, marqué notamment par l'involution du canal Müllerien entre la 9ème et la 11ème semaine de gestation.