Rôles immunomodulateurs des statines :

Le principal effet thérapeutique des statines reste, pour l’instant, la réduction du LDL- cholestérol chez des patients atteint d’hypercholestérolémie. L’hypercholesterolémie est un facteur de risque important dans la survenue d’athérosclérose. Les patients souffrant

d’athérosclérose présentent aussi un taux plasmatique élevé de cytokines inflammatoires, une augmentation de l’activation des leucocytes circulants et une forte infiltration par des macrophages et des LT au sein de la plaque d’athérome. Ces symptomes, reflétent le rôle prépondérant de l’inflammation dans cette pathologie (Hansson et al., 2005). Les statines semblent pouvoir inhiber ces symptomes inflammatoires puisque des patients hypercholestérolémiques traités avec de la sinvastatine présentent une baisse du taux sérique de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8) et le taux élevé d’IL-1 présent chez des malades souffrant de maladies coronariennes est diminué après traitement par les statines (Waehre et al., 2003). En complément de ces données cliniques de nombreuses études in

vitro témoignent d’un rôle anti-inflammatoire des statines. Par exemple, il a été montré

qu’elles diminuent la production d’L’IL-1 et d’L’IL-6 par les cellules endothéliales (Inoue et

al., 2000). Récemment Veillard et al (Veillard., et al 2005) ont mis en évidence que la

sinvastatine diminue l’expression de chimiokines mais également de leurs récepteurs à la surface des macrophages et des cellules endothéliales. Le phénomène d’athérosclérose est associé à l’infiltration de la paroi artérielle par des leucocytes. Cette infiltration est dépendante de l’interaction entre la molécule ICAM-1 présente à la surface des leucocytes avec son ligand VCAM exprimé par cellules endothéliales. Plusieurs travaux ont montré un rôle inhibiteur des statines dans l’expression de ces deux molécules (Chung et al., 2002 ;

Rezaie-Majd et al., 2003) confortant ainsi le rôle positif de ces molécules dans la prévention

de la pathologie athéromateuse par son activité anti-inflammatoire.

L’effet immunomodulateur des satines suggère que ces molécules pourraient avoir un rôle thérapeutique dans d’autres pathologies que l’athérosclérose. Ainsi, un effet bénéfique des statines a été mis en évidence dans des modèles expérimentaux de sclérose multiple et d’arthrite rhumatoïde (Leung et al., 2003 ; Aktas et al., 2003 ; Youssef et al., 2002). Dans ces études, des souris sont traitées par l’atorvastatine, et les effets bénéfiques observés sont du aux propriétés immunomodulatices des satines, comme l’inhibition de l’expression des CMH de classe II ou la sécrétion de cytokines de type TH2 et de TGFB. L’atorvastatine induit la phosphorylation du facteur de transcription STAT6 qui est nécessaire à la différenciation TH2 mais également inhibe la phosphorylation du facteur STAT4 impliqué dans la

différenciation de type TH1. Ces résultats obtenus dans des modèles animaux ont été confirmés chez l’homme par de récentes études cliniques montrant un rôle bénéfique des statines dans la sclérose multiple et l’arthrite rhumatoide (McCarey et al., 2004 ; Vollmer et

al., 2004 ; Abud-Mendoza et al., 2003). Un rôle immunomodulateur des statines a

également été mis en évidence dans le rejet des greffes cardiaques. Les travaux de F Mach ont montré le rôle de ces molécules dans l’inhibition de l’expression des CMH-II induite par l’IFN-γ (Kwak et al., 2000). Les molécules de CMH-II sont exprimées de façon constitutive à la surface des CPA, mais peuvent être induites à la surface des leucocytes et des cellules endothéliales après traitement par l’IFN-γ une cytokine inflammatoire. L’expression des CMH-II à la surface de ces cellules joue un rôle direct dans le contrôle de la réponse immune associée au rejet du greffon.

L’ensemble de ces données montrent donc le rôle des statines immunomodulateur des statines dans différentes pathologies. Bien qu’il est également été démontré un effet préventif de ces molécules dans divers type de cancers aucunes études à ce jour n’a mis en évidence un rôle immunomodulateur des statines dans la réponse immune anti-tumorale.

IV Les petites protéines G de la famille Rho

A-Propriétés générales des protéines Rho :

Les protéines Rho (Figure 25) appartiennent à la superfamille Ras des protéines de liaison du GTP. Ce sont des protéines G monomériques de faible masse moléculaire de 20 à 40 kDa. Elles jouent le rôle de commutateurs moléculaires dans la transmission des signaux intra-cellulaires contrôlant ainsi de nombreux processus biologiques. Elles cyclent entre une forme inactive liée au GDP et une forme active liée au GTP (Figure 26), conformation dans laquelle elles sont capables d’interagir avec leurs effecteurs et ainsi d’induire l’activation de plusieurs voies de signalisation. Leur cycle d’activation / inactivation est régulé par trois familles distinctes de protéines : Les GEF pour Guanosine exchange factors , les GAP pour GTPase Activating Protéins et les GDI pour Guanin nucleotide Dissociation inhibitors. Les GEFs stimulent l’échange du GDP par le GTP, générant ainsi la forme active des protéines Rho. Les GAP sont des activateurs de leur activité GTPasique intrinsèque et les GDI, des inhibiteurs de la dissociation du GDP. Ces protéines ont une expression ubiquitaire et sont retrouvées dans de nombreuses espèces animales allant de la levure à l’homme. Chez les mammifères, la famille Rho inclut environ une vingtaine de protéines répertoriées en 5 sous familles selon des critères d’homologie de séquence et de fonction : la sous famille Rho (RhoA,B,C), la sous famille Rac (Rac123 et RhoG), la sous famille Cdc42 (Cdc42, TC10,TCL,Wrch1 et Chp/WRCH2), la sous famille Rnd(Rnd1/Rho6, Rnd2/Rho7, Rnd3/RhoE), la sous-famille RhoBTB (RhoBTb1 et 2) ainsi que RhoD, RhoH/TTF et Rif qui n’appartiennent à aucun des sous-familles. Les protéines RhoA, Rac1 et Cdc42 sont à l’heure actuelle, les GTPases de la famille les mieux caractérisées.

Comme nous l’avons dit précédemment les protéines Rho sont modifiées post traductionellement par la fixation d’un groupement isoprénoïdes à leur extrémité C terminale. RhoA, RhoC, Rac1,Rac2 et Cdc42 possèdent un motif –CAAX reconnu par la GTPaseI et