La réponse cellulaire au stress

Le maintient de l’homéostasie cellulaire est essentiel pour le bon fonctionnement des cellules. Cependant, ces dernières sont en permanence soumises à diverses agressions qui menace leur intégrité. L’état de stress des cellules peut être provoqué par des nombreux facteurs environnementaux (choc thermique, choc oxydatif, UV), l’exposition à des agents pharmacologiques (métaux lourds, alcool, agents oxydants, chimiothérapies anti-cancéreuses) ou encore certaines conditions pathologiques (fièvre, inflammation). Ces stress physiques, chimiques ou physiologiques induisent, dans la cellule, une modification de l’expression de certains gènes appelée réponse de choc thermique ou réponse de stress. La réponse de choc thermique a été mise en évidence en 1964 chez la drosophile (12). Elle est caractérisée par l’expression d’une famille particulière de protéines, les protéines de choc thermique ou protéines de stress également appelées Heat shock proteins (HSP). Les HSP sont des protéines cellulaires très conservées d’une espèce à l’autre et sont retrouvées aussi bien chez les bactéries, les levures, les plantes et les animaux que chez l’homme. Alors que les HSP représentent déjà 2 à 3% des protéines cellulaires totales à l’état basal, leur expression est fortement induite en condition de stress. Leur induction se fait par l’intermédiaire de facteurs de transcription, heat shock factors (HSF), qui ont la capacité de lier l’ADN sur des sites spécifiques, les heat shock elements (HSE), promoteurs des HSPs (198). HSF1 est le membre de la famille HSF responsable de l’induction de la réponse au stress grâce à l’activation de l'expression des protéines de choc thermique. En condition de stress, HSF1 se trimérise, s'accumule dans le noyau, et se lie aux HSE situés dans les régions promotrices des gènes hsp (Figure 22). Les HSE se composent de plusieurs répétitions adjacentes et inversées de la séquence –NGAAN-. L'activation de la transcription a lieu lors de la phosphorylation des trimères de HSF1 (199).

Figure 22 : Activation de la réponse cellulaire au stress par HSF1

Le stress cellulaire induit la relocalisation des trimères de HSF1 dans le noyau où ils se lient aux HSE et subissent une étape de phosphorylation pour activer la transcription des HSP. Le lien HSE-HSF1 peut être rompu par les HSP elles mêmes ou par l’acétylation de HSF1 afin d’atténuer la réponse au stress une fois les conditions revenues à la normale (d’après Westerheide et al., 2012 (199))

L'atténuation de la réponse au stress est importante, car la surexpression des HSP peut être nocive pour la cellule. Cette atténuation est régie par un double mécanisme impliquant une rétro-inhibition négative par les HSP elles mêmes (200) et par l'acétylation d’un résidu lysine, dans le domaine de liaison à l'ADN de HSF1 causant sa perte d'affinité pour l'ADN (201). HSF1 peut ensuite être déacetylée pour pouvoir de nouveau se lier à l’ADN.

Stress (choc thermique, choc oxydatif, UV…)

Protéine native Protéines dénaturées ou agrégées

Surexpression des HSPs

HSP

Reprise de l’activité cellulaire normale

Survie cellulaire

HSP HSP

Protéasome

Dégradation ou renaturation des protéines

Perturbation de la machinerie cellulaire

Mort cellulaire, apoptose

Figure 23 : Activité protectrice des HSPs sur la cellule en condition de stress

Lors d’un stress, les protéines sont dénaturées et peuvent s’agréger perturbant la cellule et pouvant conduire à sa mort. La surexpression des HSP en cas de stress permet la survie cellulaire en renaturant les protéines mal conformées ou en les orientant vers le protéasome où elles seront détruites.

La première étape de la réponse cellulaire au stress conduit à la dénaturation des protéines ayant pour conséquence la perte de leur fonction et la formation d’agrégats protéiques insolubles (202). L’accumulation de protéines dénaturées dans le cytoplasme perturbe la machinerie cellulaire et entraîne leur mort. La seconde étape, conduit à l’activation de la transcription de HSP par les HSF. En effet, il a été montré que l’expression des HSP pouvait être induite par l’injection intracellulaire de protéines dénaturées (203). De manière générale, les HSP sont capables de prendre en charge ces protéines défectueuses et peuvent les aider à retrouver une conformation correcte ou encore les guider vers le protéasome où elles seront détruites afin de protéger la cellule et ainsi éviter sa mort (204). Cette fonction commune des HSP est caractérisée par le terme de chaperon moléculaire. Cette étape, dite de récupération, est la phase durant laquelle les altérations morphologiques sont corrigées permettant aux protéines détériorées de retrouver leur activité initiale (202). Une fois les conditions physiologiques de la cellule retrouvées, les gènes hsp ne sont plus activés et le niveau protéique en HSP retourne rapidement à l’état basal.

Par ailleurs, certaines HSP ont aussi un rôle important dans le mécanisme de mort cellulaire programmée appelé apoptose, en régulant positivement ou négativement l’activité des

protéines pro-apoptotiques comme les caspases. Ces activités permettent une protection de la cellule face aux agressions qu’elle subit.

Enfin, les HSPs peuvent également avoir un rôle néfaste dans le cas du cancer, en favorisant la survie des cellules cancéreuses et en induisant une certaine résistance aux agents anti- tumoraux.

Cependant, la fonction de chaperon des HSPs n’intervient pas uniquement en cas de stress. En effet, certaines de ces protéines sont exprimées constitutivement et interviennent dans le « folding » des protéines immatures, la stabilisation des protéines matures ou immatures, la translocation au sein d’organelle comme la mitochondrie ou le réticulum endoplasmique, le réarrangement des oligomères protéiques, la dissolution des agrégats protéiques et enfin la dégradation et le renouvellement des protéines (14).