Malgré la controverse autour du rôle de l’inflammation dans le processus de fibrose pulmonaire, les traitements proposés était jusqu’alors pour la plupart des anti-inflammatoires notamment les corticostéroïdes (tel que la prédnisone) ou des immunosuppresseurs (tel que l’Azathioprine). Cependant, ces traitements ont montré une efficacité très limitée pour lutter contre la FPI et aucun bénéfice clair pour les patients n’a pu être démontré par les nombreux essais cliniques effectués sur ces composants (325). Très recemment, l’essai PANTHER (326) a évalué l’effcacité de la combinaison de la prédnisone, l’Azathioprine et la N- acétylcystéine (NAC) sur des partients atteints de FPI avec une atteinte legère ou modérée de leurs fonctions pulmonaires. Lors de cet essai trois groupes étaient testés : un groupe recevant uniquement la NAC, un groupe recevant la combinaison prédnisone, azathioprine, NAC et un groupe Placebo. Cette étude comparait 77 patients recevant la combinaison ou la NAC seule et 78 patients recevant le placebo sur une période prévue de 60 semaines. Cependant, un contrôle intermediaire des données par le comité de suivi a recommandé l’arrêt de l’étude pour le groupe recevant la combinaison (après 32 semaines). Cette décision était fondée sur la découverte que, comparativement au placebo, le traitement par la combinaison de trois médicaments conduisait à une augmentation significative de la mortalité (11% contre 1%), des hospitalisations (29% contre 8%) et d'événements indésirables graves (31% contre 9%), et ne montrait pas d’amélioration des fonctions pulmoanires des patients (326). L’étude sur le groupe NAC vs. Placebo est encore en cours.
2- Pirfenidone
La pirfenidone est un composé dérivé de la pyridine qui présente des propriétés anti- fibrotiques, anti-inflammatoires et antioxydantes et représente donc une molécule d’intérêt pour le traitement de la FPI. En effet, la pirfenidone est capable d’inhiber la prolifération des myofibroblastes et de réduire la synthèse de collagène associée in vitro ainsi que d’abroger l’induction d’HSP47 par le TGF-β1 (327, 328). In vivo, elle peut être utilisée de manière prophylactique ou thérapeutique et, dans les deux cas, elle atténue la fibrose induite par la bléomycine (329) en association avec une réduction de taux de TGF-β chez la souris.
Ces effets anti-inflammatoires se manifestent par l’inhibition du TNF-α, une cytokines connues pour son rôle dans l’induction des processus fibrosants (330). Cependant, le
mécanisme d’action de la pirfenidone reste encore peu clair. Choi et al. ont montré récemment qu’elle pouvait interférer avec la voie du TGF-β1 en bloquant la translocation nucléaire de Smad4 inhibant ainsi la réponse pro-fibrosante causée par le TGF-β1 (331). Devant ces résultats prometteurs sur les modèles animaux, la pirfenidone a fait l’objet de nombreux essais cliniques pour la FPI. Un des plus récent, réalisé au Japon, démontre une réduction significative du déclin des capacités pulmonaires (Capacité vitale forcée, CVF) chez les patients recevant la pirfenidone en comparaison à ceux recevant le placebo (332) sur 275 patients sur une période de 52 semaines. Cependant, cet essai clinique reste très contesté sur sa réalisation puisqu’en 2010, Collard rapporte que les auteurs ont changé les critères cliniques observés en cours d’étude et que des données semblent manquantes (333).
En 2011, le programme CAPACITY (334) a évalué les résultats de deux autres études sur la pirfenidone (essai numero 004 et 006). L’essai 004 a étudié 435 patients répartis en trois groupes : pirfenidone 2,403 mg/jour, pirfenidone 1.197 mg/jour et placebo. L’essai 006 a étudié 344 patients répartis en deux groupes : pirfenidone 2.403 mg/jour et placebo. Dans l'étude 004, la pirfenidone réduisait signifivativement le déclin de la capacité vitale forcée (CVF) avec une réduction moyenne de 8% à 72 semaines dans le groupe recevant la pirfenidone (2,403 mg/jour) et une réduction de 12,4% à 72 semaines dans le groupe placebo. Cependant, dans l'étude 006, le changement de la CVF à 72 semaines n'était pas significatif entre le groupe traité et la groupe placebo (334).
Malgré la controverse dont font l’objet certains essais cliniques, la pirfenidone représente un composé d’intérêt dans la recherche de nouvelles thérapies contre la FPI.
Il est actuellement le seul médicament ayant l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) en France contre la FPI. Il est prescrit pour réduire la vitesse d’aggravation de la maladie chez les patients souffrant de fibrose pulmonaire légère à modérée.
4- N-acétylcystéine (NAC)
Dans les conditions normales, les poumons sont protégés des agressions dues aux espèces réactives de l’oxygène (ROS) par des antioxydants tels que le glutathion. Cependant dans le cas de la FPI la génération excessive de ROS peut surpasser les défenses cellulaires. En effet, il a été démontré que les taux de glutathion extra- et intracellulaires étaient réduits en cas de fibrose pulmonaire (335, 336). En plus de leur action néfaste directe sur les macromolécules
et l’ADN des cellules épithéliales, les ROS influencent également les processus pro- fibrosants. Par exemple, les myofibroblastes provenant de poumons atteints de FPI génèrent du peroxyde d’hydrogène (H2O2) qui peut servir de signal paracrine pour l’induction de
l’apoptose des cellules épithéliales voisines (337).
La NAC est un composé dérivé de la cystéine capable d’activer la synthèse du glutathion in vitro et in vivo.
Dans une étude préliminaire réalisée sur 18 patients, l'ajout de NAC au traitement actuel (corticostéroïdes ± immunomodulateurs) a révélé une amélioration des fonctions pulmonaires des patients traités (338). Dans l’essai IFIGENIA, l'utilisation de la NAC a ensuite été explorée sur 155 patients répartis en deux groupes : NAC vs. Placebo en combinaison avec la prednisone et l'azathioprine (339). A 12 mois, l'utilisation de la NAC ralentissait le déclin de la fonction respiratoire des patients atteint de FPI sans amélioration de la survie. Cependant, cette étude a eu un fort taux d'abandon et, en 12 mois, 30% des patients étaient décédés ou ont été perdus au suivi.
Actuellement l’interet de l’utilisation de la NAC seule est à nouveau étudié dans la deuxième partie de l’essai PANTHER qui est en cours (326). Mais, à ce jour, il existe trop peu de données pour recommander la NAC en monothérapie contre la FPI.
5- TGF-β
Il est aujourd’hui très clair que le TGF-β est la cytokine clé du processus de fibrose. Il n’est donc pas surprenant que les recherches cliniques actuelles se concentrent sur l’inhibition de son activation et de ces voies de signalisation. Des anticorps inhibiteurs des trois isoformes du TGF-β sont actuellement en développement et seront utilisés lors d’essais clinques contre la FPI. Un essai clinique de phase I a été réalisé en Angleterre avec l’un de ces anticorps neutralisant, le GC1008. Les premiers résultats de phase I avaient montré une absence de toxicité.
D’autres composants sont également susceptibles d’être l’objet de futurs essais comme le SB- 525334, un inhibiteur du récepteur au TGF-β, TβRI. L’action de ce composé sur l’atténuation de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (340) et son efficacité à bloquer la progression de la fibrose induite par la surexpression du TGF-β1 (105) ont déjà été démontrées dans des modèles animaux.
Cependant le blocage direct du TGF-β pourrait avoir de nombreux effets indésirables tant cette cytokine est impliquée dans d’innombrables processus cellulaires. Une des clés pour résoudre ce problème pourrait être l’inhibition de l’activation excessive du TGF-β lors du processus fibrosant. Cependant les approches pour répondre à cette question restent difficiles puisque l’activation du TGF-β est contrôlée à différents niveaux par les composants de la MEC, le peptide LAP et les intégrines comme nous l’avons décrit précédemment. Dans cette optique, l’inhibition de l’intégrine αvβ6 par un anticorps neutralisant semble capable de limiter la fibrose pulmonaire (341). Récemment, un anticorps monoclonal humanisé, le STX- 100, a été évalué lors d’un essai clinique de phase I et un essai clinique de phase II est actuellement prévu aux USA.
Ainsi, devant l’échec ou le faible bénéfice apporté par les thérapies actuelles de nombreuses nouvelles molécules suscitent l’intérêt des chercheurs et font l’objet de nouveaux essais cliniques. Malgré des résultats souvent prometteurs sur les modèles animaux, la majorité de ces nouveaux traitements sont plus controversés quant à leur efficacité sur la FPI chez l’homme.