Quinine

La quinine alcaloïde extrait de l’écorce d’un arbre tropical, le quinquina, appartient au groupe aryle amino-alcool des médicaments antipaludiques. C'est un composé très basique et est donc toujours présenté sous forme de sel (79). Diverses préparations existent, y compris les sels de chlorhydrate, de dichlorhydrate, de sulfate, de bisulfate et de gluconate. Le sel de dichlorhydrate est le plus largement utilisé. La quinine a une action schizonticide rapide contre les parasites intraérythrocytaires du paludisme. Elle est également gamétocytocide pour Plasmodium vivax et Plasmodium malariae, mais pas pour Plasmodium falciparum. La quinine possède également des propriétés fébrifuges mais non analgésiques.

6.2.1.1. Relation-structure activité

Figure 7: Structure chimique la quinine (R)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)((2S,4S,8R)-8-vinylquinuclidin-2-yl) méthano avec pour formule chimique brut C20H24N2O2

Le sulfate de quinine se présente sous forme de poudre cristalline blanche qui devient foncée à l’exposition à la lumière. Il est inodore et a un goût très amer persistant. Il est seulement légèrement soluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme et l'éther. Les capsules de sulfate de quinine sont fournies pour l'administration orale sous forme de gélules contenant 324 mg de quinine sulfate sous forme de principe actif, soit l’équivalent de 269 mg de base libre. La quinine est un diastéréoisomère de la quinidine. C’est un alcaloïde qui possède des propriétés antipyrétique, analgésique et

surtout antipaludique. Elle cristallise en fine aiguilles incolores, très peut soluble dans l’eau, soluble dans l’alcool, le chloroforme, le benzène, les huiles de pétrole. Fortement lévogyre, elle a une saveur amère prononcée.

Elle possède un noyau quinoléique, relié par une fonction alcool secondaire à un noyau quinuclidique portant une chaîne vinyle. La quinine est un schizonticide sur toutes les espèces de Plasmodium, avec quelques rares résistances en Asie du Sud-est et en Amérique du Sud. Elle a un effet gamétocytocide faible.

Le mécanisme d'action anti-paludéen de la quinine est inconnu. La quinine inhibe la synthèse des acides nucléiques, la synthèse des protéines et la glycolyse chez Plasmodium falciparum et peut se lier avec hémozoïne dans les érythrocytes parasités.

Cependant, le mécanisme précis de l'activité antipaludique du sulfate de quinine n'est pas complètement élucidé. La quinine est rapidement absorbé à la fois par voie orale et parentérale, atteignant des concentrations maximales dans l’intervalle de 1-3 heures (80). Elle est distribuée dans les fluides corporels et est fortement liée aux protéines, principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide. La capacité de liaison dans le plasma est dépendante de la concentration, mais aussi dépend des niveaux de l'alpha-1 glycoprotéine acide, ce qui rend les comparaisons entre différentes études difficiles (81).

La quinine traverse facilement la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien. L'excrétion est rapide, approximativement 80% de la dose administrée sont éliminés par biotransformation hépatique et les 20% restants sont excrétés sous forme inchangée par le rein (82, 83). La demi-vie de la quinine varie entre 11 et 18 heures (84, 85). Plusieurs caractéristiques pharmacocinétiques de la quinine diffèrent selon l'âge du sujet et sont également affectées par le paludisme. Le volume de distribution est aussi bien faible chez les jeunes enfants que chez les adultes et le taux d'élimination est plus lent chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. Chez les patients atteints de paludisme aigu, le volume de distribution est réduit et la clairance systémique est plus lente que chez les sujets sains. Ces changements sont proportionnels à la gravité de la maladie. En conséquence, les niveaux plasmatiques de quinine sont plus élevés chez les patients atteints de paludisme. L’attachement de la quinine aux protéines est élevé chez les patients atteints de paludisme par suite d'une augmentation de la concentration circulante de l'alpha-1 glycoprotéine acide (86).

6.2.1.2. Indications La quinine est utilisée :

• dans le traitement des accès palustres graves et compliqués.

• dans le traitement des crampes musculaires, mais n’est plus utilisée en raison de sa faible efficacité et des risques mortels potentiels (notamment hématologiques, cardiaques et allergiques).

• dans la régulation cardiaque car la quinine à un effet sur les palpitations cardiaques.

6.2.1.3. Contre-indications

Les capsules de sulfate de quinine sont contre-indiquées chez les patients présentant les éléments suivants:

-l’intervalle QT prolongé. Un cas d'arythmie ventriculaire mortelle a été rapporté chez un patient âgé ayant un intervalle QT prolongé à l'inclusion, qui a reçu du sulfate de quinine par voie intraveineuse pour le traitement du paludisme à P. falciparum,

- le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), l’hémolyse peut survenir chez les patients présentant un déficit en G6PD recevant quinine.

- des réactions d'hypersensibilité connue à la quinine ; celles-ci incluent, mais ne sont pas limitées à, ce qui suit :

• la thrombocytopénie, le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) et le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ;

• le syndrome hémolytique et urémique ;

• la fièvre bilieuse hémoglobinurique (hémolyse intravasculaire aiguë, hémoglobinurie et l'hémoglobinémie) ;

- l’hypersensibilité connue à la méfloquine ou la quinidine: la sensibilité croisée à la quinine a été documentée.

- la myasthénie. La quinine a une activité de blocage neuromusculaire, et peut

exacerber une faiblesse musculaire.

- la névrite optique. La quinine peut exacerber une névrite optique active.

6.2.1.4. Effets indésirables et toxicité de la quinine

La quinine a un faible index thérapeutique et les effets indésirables associés à son utilisation sont considérables (87). Les effets indésirables les plus fréquemment observés à des concentrations thérapeutiques sont connus sous le nom de cinchonisme, avec des formes douces, y compris les acouphènes, une légère baisse de l'audition, des céphalées et des nausées. Les bourdonnements auditifs sont généralement dépendants de la concentration et sont réversibles (88). Les manifestations plus graves incluent les vertiges, les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, la perte auditive marquée et les troubles visuels y compris la

perte de vision. Une hypotension peut survenir si le médicament est administré trop rapidement et la thrombose veineuse peut survenir à la suite d'injections intraveineuses (82). L'administration intramusculaire est douloureuse et peut entraîner des abcès stériles. L'hypoglycémie est encore un autre effet secondaire fréquent de la quinine (86, 89) et constitue un problème particulier chez les femmes enceintes (90).

L'hypoglycémie a été signalée chez jusqu'à 32% des patients recevant un traitement par la quinine (89). Cependant, dans des études plus récentes, l'hypoglycémie est survenue chez seulement 3% des adultes et 2,8% des enfants africains recevant la quinine (91, 92). Les effets secondaires moins fréquents mais plus graves de la quinine comprennent des éruptions cutanées, l'asthme, une thrombopénie, une lésion hépatique et la psychose (92).

La quinine peut affecter presque tous les systèmes du corps. Les événements indésirables les plus fréquents liés à l'utilisation de la quinine sont un ensemble de symptômes appelé "cinchonisme", qui se produit dans une certaine mesure chez presque tous les patients prenant la quinine. Les symptômes de cinchonisme se caractérisent par des céphalées, la vasodilatation et la sudation, les nausées, l’acouphène, la surdité, les vertiges ou les étourdissements, une vision floue, et la perturbation de la perception des couleurs. Des symptômes plus graves de cinchonisme incluent les vomissements, la diarrhée, la douleur abdominale, la surdité, la cécité et les troubles du rythme cardiaque ou de la conduction. La plupart des symptômes de cinchonisme sont réversibles et disparaissent avec l'arrêt de la quinine.

La quinine est présentée sous forme de plusieurs spécialités pour l’administration injectable ou orale (tableau…ci-dessous). Pour le choix de la posologie, il est important de connaître les concentrations en quinine-base car la plupart des effets indésirables de la quinine semble être liés à la dose. En outre, certaines spécialités contiennent des sulfites comme excipients pouvant entraîner ou aggraver des réactions anaphylactiques.

Tableau 11 : Différentes formes des spécialités de quinine

81,7%

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le sulfate de quinine. La plupart de ces réactions semblent être rare, mais l'incidence réelle est inconnue.

Généraux: fièvre, frissons, sueurs, bouffées vasomotrices, asthénie, syndrome pseudo-lupique et réactions d'hypersensibilité.

Hématologiques: agranulocytose, hypoprothrombinémie, thrombopénie, coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique, syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique, purpura thrombopénique idiopathique, pétéchies, ecchymoses, hémorragie, coagulation, fièvre bilieuse, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, anémie aplasique et lupus.

Neuropsychiatriques: maux de tête, confusion, altération de l'état mental, convulsions, coma, désorientation, tremblements, agitation, ataxie, réaction dystonique aiguë, aphasie et suicide.

Dermatologiques: éruptions cutanées, y compris des éruptions urticariennes, papuleuse ou scarlatineuse, prurit, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème pigmenté fixe, réactions de photosensibilité, dermatite de contact allergique, une nécrose cutanées, et vascularite.

Respiratoires: asthme, dyspnée, œdème pulmonaire.

Système cardiovasculaire: douleurs à la poitrine, vasodilatation, hypotension, hypotension orthostatique, tachycardie, bradycardie, palpitations, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, un rythme irrégulier, contractions ventriculaires, prématurées, allongement espace QT, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointe et arrêt cardiaque.

Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, irritation gastrique, et une œsophagite.

Hépatobiliaires: hépatite granulomateuse, l'hépatite, la jaunisse et des tests fonctionnels hépatiques anormaux.

L’ototoxicité est un effet adverse très connu de la quinine. Une perte de l’activité auditive a été signalée chez certains adultes en Thaïlande avec une résolution spontanée à l’arrêt du traitement (43). De toxicités sérieuses ont été rarement rapportées dans la littérature ; de même une perte de vision temporaire ou permanente a été aussi décrite chez certains sujets, perte liée le plus souvent à une overdose.

L’incidence de ces effets indésirables dans le paludisme sévère est de moins de 0,1%.

L’hypoglycémie est un effet adverse significatif affectant plus de 10% de patients traités pour paludisme sévère avec la quinine, induite par une hypersécrétion d’insuline. Ce phénomène est exagéré en cas de grossesse. Une hypoglycémie profonde survient chez environ 50% des femmes enceintes atteintes de paludisme grave et traitées avec la quinine. Dès lors, la quinine ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse. La quinine pourrait aussi provoquer un allongement de l’espace QT. Le prurit, l’urticaire, une dépigmentation de la peau sont des manifestations fréquentes de l’hypersensibilité à la quinine. D’autres effets cutanés, rarement rapportés, incluent les rashes cutanés, la photosensibilité, la vascularite cutanée, et l’hépatite granulomatemeuse.

La quinine a été utilisée à but abortif, qui s’est traduit par une mortalité et une morbidité maternelle élevée avec de possibles anomalies congénitales touchant le système auditif et nerveux (43). Cependant la quinine à dose thérapeutique est relativement sûre chez la femme enceinte en dehors de son effet hypoglycémiant. La quinine passe à travers le placenta et est excrété dans le lait maternel. La concentration moyenne de quinine dans le placenta est estimée à 30% de la concentration maternelle. La quinine à dose normale peut être utilisée chez la femme enceinte ou allaitante.

Dans certains cas, on observe des réactions exceptionnelles : prurit, urticaire ou érythème, hémorragies sous cutanées ou sous muqueuses et des œdèmes au niveau des paupières, des muqueuses et des poumons. L’hémoglobinurie et l’asthme sont rares. Les lésions rénales, aboutissant à une insuffisance rénale aigue et a une anurie, sont fréquentes au stade terminal chez les paludéens.

L’anurie, cas rare, est une conséquence de la fièvre bileuse hémoglobinurique, syndrome associant hémolyse massive, hémoglobinémie et hémoglobinurie. Bien qu’on ait autrefois attribué ce phénomène à une mauvaise utilisation de la quinine. Les effets indésirables, plus ou moins prononcés selon la dose, se limitent essentiellement à l’appareil cardiovasculaire, à l’appareil digestif et au système nerveux central. En général, ils sont la conséquence d’une quantité perfusée excessive, mais l’accumulation de la quinine est possible après administration par voie orale.

Les échecs thérapeutiques avec la quinine pourraient également s'expliquer par divers profils pharmacocinétiques du médicament. On sait que les propriétés pharmacocinétiques et les réponses thérapeutiques de la quinine varient avec l'âge, la grossesse, l'immunité et la gravité de la maladie (93). Une autre explication possible aux échecs de traitement à la quinine peut être une mauvaise observance. Le traitement prolongé avec la quinine et les graves problèmes de tolérabilité peuvent conduire à une mauvaise observance et, ainsi, par conséquent, a des résultats thérapeutiques mauvais (94-96).

6.2.1.5. Interactions médicamenteuses

L’association de la quinine avec l’astémizole est contre-indiquée en raison d’un risque majoré de survenue de troubles du rythme ventriculaire, notamment les torsades de pointe. L’association de la quinine avec la méfloquine est déconseillée, en raison d’un risque majoré d’apparition de crises convulsives. Il serait important d’administrer la méfloquine au moins 12 heures après l’arrêt de la quinine. La quinine est un substrat de la P-gp et est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4. D'autres enzymes, y compris le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, et le CYP2E1 peuvent contribuer au métabolisme de la quinine.

Les antiacides contenants de l'aluminium et/ou le magnésium peuvent retarder ou diminuer l'absorption de la quinine. L'administration concomitante de ces antiacides avec des capsules de sulfate de quinine, devrait être évitée. Les antiépileptiques (carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) sont des inducteurs du CYP3A4 et peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de la quinine si elle ils sont utilisés simultanément avec des capsules de sulfate de quinine.

Tabagisme (inducteur du CYP1A2): chez les gros fumeurs sains de sexe masculin, la moyenne de la quinine sous la courbe après l’administration d’une dose unique de 600 mg était inférieure à 44%, la Cmax moyenne était inférieure à 18% et la demi-vie était plus courte (7,5 heures contre 12 heures) comparés à leurs homologues non-fumeurs.

Cependant, chez les patients atteints de paludisme qui ont reçu le traitement complet de 7 jours de quinine, fumer la cigarette produit seulement une diminution de 25% de la médiane de la quinine sous la courbe et une diminution de 16,5% de la Cmax médiane, ce qui suggère que la clairance déjà réduite de la quinine dans l’accès palustre simple peut avoir diminué l'effet d'induction métabolique du tabagisme. Parce que le tabagisme ne semble pas influer sur le résultat thérapeutique chez les patients atteints de paludisme, il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose de quinine dans le traitement du paludisme aigu chez les gros fumeurs de cigarettes.

6.2.1.6. Surdosage de quinine

Le surdosage de la quinine peut être associé à des complications graves, y compris la déficience visuelle, l'hypoglycémie, les troubles du rythme cardiaque et la mort. La déficience visuelle peut aller de troubles de la vision et de la perception des couleurs défectueuse, le rétrécissement du champ visuel à la cécité permanente. Le cinchonisme se produit chez presque tous les patients atteints d'une surdose de quinine. Les symptômes vont des maux de tête, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la diarrhée, des acouphènes, des vertiges, des troubles de l'audition, des sueurs, des bouffées de chaleur et une vision floue, la surdité, la cécité, les arythmies cardiaques graves, une hypotension et un collapsus circulatoire. La toxicité du système nerveux central (somnolence, troubles de la conscience, ataxie, convulsions, dépression respiratoire et coma) a également été rapportée avec

l'overdose de quinine, ainsi que l'œdème pulmonaire et un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte.

La plupart des réactions toxiques sont liées à la dose, mais certaines réactions peuvent être idiosyncrasiques en raison de la sensibilité variable de patients aux effets toxiques de la quinine. La dose létale de la quinine n'a pas été clairement définie, mais les décès ont été rapportés après l'ingestion de 2 à 8 grammes chez les adultes.

La quinine, comme la quinidine, possède des propriétés anti-arythmiques de classe I.

La cardiotoxicité de la quinine est due à son action inotrope négative et de son effet sur la conduction cardiaque, entraînant une diminution du taux de dépolarisation et de conduction et une action potentielle élevée et une période réfractaire efficace.

Les modifications de l'électroencéphalogramme (ECG) observées après le surdosage de la quinine comprennent une tachycardie sinusale, la prolongation PR, l’inversion de l'onde T, le bloc de branche regroupé, l’augmentation de l'intervalle QT, et un élargissement du complexe QRS. Les propriétés alpha-bloquant de la quinine peuvent entraîner une hypotension et exacerber une dépression myocardique en diminuant la perfusion coronaire. Le surdosage de la quinine a été également associé à une hypotension, au choc cardiogénique et au collapsus circulatoire, aux arythmies ventriculaires, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, rythme idioventriculaire et torsades de pointe, ainsi que la bradycardie et le bloc auriculo-ventriculaire.

La quinine est rapidement absorbée et les tentatives pour enlever le sulfate de quinine résiduelle de l'estomac par lavage gastrique peuvent ne pas être efficaces. Le charbon activé à doses multiples a montré une diminution des concentrations plasmatiques de la quinine.

La diurèse acide forcée, l'hémodialyse, l’hémoperfusion de colonne de charbon et l'échange de plasma n'ont pas été jugés efficaces pour augmenter de manière significative l'élimination de la quinine.