Primaquine

La primaquine est utilisée pour un traitement radical (élimination complète) des deux espèces de Plasmodium présentant des formes latentes (P. vivax et P. ovale). En général, P. vivax des zones tropicales requiert un dosage élevé de primaquine (30 mg/kg/jour) que P. vivax des zones tempérées (15 mg/kg/jour). Le traitement standard est de 14 jours bien que souvent un traitement de 21 jours soit nécessaire. Le schéma de 5 jours est insuffisant.

Figure 17: Structure chimique de la primaquine

La primaquine est commercialise sous les noms de Neo-Quipenyl, Primachin, Primaquin, Primaquinum, Primaquina

Son nom chimique est le 8-(4-Amino-1-methylbutylamino)-6-methoxyquinoline. Sa formule moleculaire est C15H21N3O et sa masse moleculaire est de 259,35g.

Un amino-8-quinoléine qui est donnée par voie orale pour produire un traitement radical et prévenir les rechutes de paludisme à P. vivax et à P. ovale après un traitement avec un schizontocide sanguin. Elle a également été utilisée pour prévenir la transmission du paludisme à P. falciparum par ceux qui retournent dans les zones où il ya un risque pour la réintroduction du paludisme.

La primaquine est en général bien tolérée après utilisation pour le traitement radical, l’éradication des gamétocytes et en prophylaxie quotidienne (30 mg base, dose quotidienne chez l’adulte, à administrer après un repas copieux). Les effets indésirables comprennent des anémies et des troubles gastro-intestinaux.

Indication

Est une amino 8 quinoléine, utilisée depuis le début des années 1950, qui n’est aujourd’hui disponible en France et dans les départements et collectivités d’outre-mer que par une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative dont la demande doit être formulée auprès de l’Afssaps ;

Est active sur les schizontes hépatiques primaires, les hypnozoïtes (P. vivax, P. ovale), les gamétocytes et potentiellement sur les schizontes érythrocytaires, avec une bonne biodisponibilité, et une demi-vie plasmatique courte de 4 à 9 heures ;

Est le seul médicament à la fois schizontocide hépatique et hypnozoïtocide (avec la tafenoquine, qui elle, n’est pas commercialisée) ;

Est actuellement indiquée dans le traitement radical du paludisme à P. vivax ou à P.

ovale, en complément d’un traitement schizontocide érythrocytaire (par chloroquine ou autre), lors d’accès de reviviscence (il y a 5 à 80 % de rechute après un premier accès avec des souches tropicales d’Asie) et permet l’éradication des gamétocytes

Contre-indication

Est contre-indiquée en cas de déficit en G-6-PD, déficit en NADH méthémoglobine réductase, et, en cas de grossesse, peut entraîner une méthémoglobinémie (modérée en l’absence de déficit en réductase, sans retentissement clinique habituellement), une potentialisation d’une méthémoglobinémie par la dapsone, et peut présenter des effets indésirables de type gastro-intestinal (épigastralgies, nausées modérées, atténuées par une prise au repas), une hémolyse chez les déficients en G-6-PD (d’intensité variable selon les variants : grave chez le

Méditerranéen B- ou A-, moins chez l’Africain A-, mais assez imprévisible car il existe près de 200 variants de déficit en G6PD),

Est caractérisée par une efficacité antirechute qui est fonction de l’observance mais aussi de la dose : à 15 mg/j pendant 14 jours (posologie traditionnelle) on notait de 20 à 80 % de rechutes avec la souche Chesson de Nouvelle-Guinée (236); à 30 mg/j pendant 14 jours on notait de 0 à 3 % de rechute avec la même souche (0,5 mg/kg/j, sans dépasser 30 mg/j), avec augmentation du nombre d’échec à 15 mg/j en Asie au cours des années, et extension géographique des échecs en Somalie, au Kenya, au Brésil, en Colombie, au Guyana, au Guatemala (237).

La toxicité gastro-intestinale est dose dépendante et semble être meilleure après la prise de la primaquine après le repas. Des douleurs abdominales ou crampes sont régulièrement rapportées après la prise à jeun. Des perturbations de compte des leucocytes (augmentation ou diminution) ont été décrites dans la littérature. La primaquine est un oxydant et convertie l’hémoglobine (Hb) en méthémoglobine (metHb), une action dose dépendante. La cyanose est rarement retrouvée, souvent

avec des doses élevées (quand la metHb concentration dépasse 15-20 g/l). L’arrêt du traitement entraîne un retour à la normale en quelques jours (238).

La metHb est généralement peu prononcée chez les déficients en G6PD parce les érythrocytes âgés, qui sont sujets à développer la metHb, sont habituellement hémolysés. L’hémolyse aiguë est un phénomène bien connu chez les déficients en G6PD. Les deux formes communes de déficit en G6PD sont G6PD A^- (Afrique) et la forme méditerranéenne. Cette dernière a une activité enzymatique plus élevée (10-60%) comparée à la forme africaine (~ 12%). La sévérité est associée au degré du déficit en G6PD et la dose de primaquine, pourrait aussi être exacerbée par des infections concomitantes, des maladies hépatiques (réduction du métabolisme de la primaquine), maladies rénales (retard de l’excrétion de la primaquine), ainsi que la co-administration d’autres médicaments à potentiel hémolytique (sulfonamides).

La primaquine est contre-indiquée chez la femme enceinte à cause de la possibilité d’induire une hémolyse et une méthémoglobinémie chez le fœtus (239). Il n’existe pas de données sur le passage de la primaquine dans le lait maternel. La primaquine est également contre-indiquée en cas de déficit en G6PD, pendant la grossesse et chez les nouveau-nés. Parce que la primaquine peut induire une leucopénie, l’attention est nécessaire pour son utilisation chez les patients ayant des affections systémiques qui sont associées à la neutropénie (arthrite rhumatoïdes, lupus érythromateuse systémique).

Le diagnostic et la gestion du déficit en déshydrogénase glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est un aspect crucial dans la phase actuelle de lutte contre le paludisme et d'élimination, ce qui nécessitera l'utilisation plus large des amino-8-quinoléines à la fois pour réduire la transmission de P. falciparum et réaliser le traitement radical de P. vivax. Les amino-8-quinoléines, comme la primaquine peuvent provoquer une hémolyse sévère chez les personnes présentant un déficit en G6PD, créant potentiellement une morbidité importante et de saper la confiance dans la prescription des amino-8-quinoléine. D'autre part, pécher par excès de sécurité et en excluant d'un traitement avec les 8-quinoléines un grand nombre de personnes présentant un déficit en G6PD non confirmée, diminuant ainsi l'impact de ces médicaments.

Cette classe de produit est la seule réellement active sur les formes hépatiques (schizontes et hypnozoïtes) et les formes sexuées du parasite. Hélas, la seule molécule actuellement disponible (la primaquine) est trop toxique pour être utilisée à large échelle, surtout en Afrique où elle provoque des hémolyses chez les sujets déficitaires en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). La primaquine est utilisée pour un traitement radical (élimination complète) des deux espèces de Plasmodium présentant des formes latentes (P. vivax et P. ovale). En général, P. vivax des zones tropicales

requiert un dosage élevé de primaquine (30 mg/kg/jour) que P. vivax des zones tempérées (15 mg/kg/jour). Le traitement standard est de 14 jours bien que souvent un traitement de 21 jours soit nécessaire. Le schéma de 5 jours est insuffisant.

La primaquine est en général bien tolérée après utilisation pour le traitement radical, l’éradication des gamétocytes et en prophylaxie quotidienne (30 mg base, dose quotidienne chez l’adulte, à administrer après un repas copieux) (240). La toxicité gastro-intestinale est dose dépendante et semble être meilleure après la prise de la primaquine après le repas. Des douleurs abdominales ou crampes sont régulièrement rapportées après la prise à jeun. Des perturbations de compte des leucocytes (augmentation ou diminution) ont été décrites dans la littérature. La primaquine est un oxydant et convertie l’hémoglobine (Hb) en méthémoglobine (metHb), une action dose dépendante. La cyanose est rarement retrouvée, souvent avec des doses élevées (quand la metHb concentration dépasse 15-20 g/l). L’arrêt du traitement entraîne un retour à la normale en quelques jours.

La primaquine ne doit jamais être utilisée en même temps qu’un autre médicament susceptible de provoquer une hémolyse ou une insuffisance médullaire.

Surdosage

On peut observer des troubles digestifs, de l’asthénie, une méthémoglobinémie, une cyanose, une anémie hémolytique, un ictère et une insuffisance médullaire. Le bleu de méthylène (le chloride de methylthionunium) est l’antidote spécifique de l’intoxication à la primaquine.

La metHb est généralement peu prononcée chez les déficients en G6PD parce les érythrocytes âgés, qui sont sujets à développer la metHb, sont habituellement hémolysés. L’hémolyse aiguë est un phénomène bien connu chez les déficients en G6PD. Les deux formes communes de déficit en G6PD sont G6PD A^- (Afrique) et la forme méditerranéenne. Cette dernière a une activité enzymatique plus élevée (10-60%) comparée à la forme africaine (~ 12%). La sévérité est associée au degré du déficit en G6PD et la dose de primaquine, pourrait aussi être exacerbée par des infections concomitantes, des maladies hépatiques (réduction du métabolisme de la primaquine), maladies rénales (retard de l’excrétion de la primaquine), ainsi que la co-administration d’autres médicaments à potentiel hémolytique (sulfonamides).

La primaquine est contre-indiquée chez la femme enceinte à cause de la possibilité d’induire une hémolyse et une méthémoglobinémie chez le fœtus (239). Il n’existe pas de données sur le passage de la primaquine dans le lait maternel. La primaquine est également contre-indiquée en cas de déficit en G6PD, pendant la grossesse et chez les

nouveau-nés. Parce que la primaquine peut induire une leucopénie, l’attention est nécessaire pour son utilisation chez les patients ayant des affections systémiques qui sont associées à la neutropénie (arthrite rhumatoïdes, lupus érythromateuse systémique) (240, 241).

Un nouveau dérivé dans ce groupe, le tafénoquine, mieux toléré et plus efficace, est à l'étude (242).